Мутационная изменчивость. Классификация мутаций. Мутация в половых и соматических клетках. Понятие о хромосомных и генных болезнях.
Мутация - это стойкое изменение генотипа, происходящее под влиянием внешней или внутренней среды.
Мутагенез - процесс возникновения мутаций.
Классификация мутаций:
1. По способу возникновения
Различают спонтанные и индуцированные мутации.
Спонтанные происходят в природе крайне редко с частотой 1-100 на миллион экземпляров данного гена. В настоящие время очевидно, что спонтанный мутационный процесс зависит как от внутренних, так и от внешних факторов, которые называют мутационным давлением среды.
Индуцированные мутации возникают при воздействии на человека мутагенами
- Факторами, вызывающими мутации. Мутагены же бывают трех видов:
- Физические (радиация, электро - магнитное излучение, давление, температура и т. д.);
- Химические (цитостатики, спирты, фенолы и т. д.);
- Биологические (бактерии и вирусы).
2. По отношению к зачатковому пути или по способности наследоваться при половом размножении
Существуют соматические и генеративные мутации. Генеративные мутации возникают в репродуктивных тканях и поэтому не всегда выявляются. Для того, чтобы выявилась генеративная мутация, необходимо, чтобы мутантная гамета учавствовала в оплодотворении.
Соматические мутации . Происходят в соматических клетках, не передаются потомкам при половом размножении.
Мутации в соматических клетках, которые передаются только потомкам этих клеток; не выходят за пределы данного организма. Соматические мутации, для примера, могут стать причиной появления злокачественных новообразований (в основе лежит повреждение ДНК).
Генеративные - возникают в половых клетках, передаются потомкам.
3. По адаптивному значению
Выделяют положительные, отрицательные и нейтральные мутации. Эта классификация связана с оценкой жизнеспособности образовавшегося мутанта.
4. По изменению генотипа
Мутации бывают генные, хромосомные и геномные.
5. По локализации в клетке
Мутации делятся на ядерные и цитоплазматические. Плазматические мутации возникают в результате мутаций в плазмогенах, находящихся в митохондриях. Полагают, что именно они приводят к мужскому бесплодию.
6. По проявления в гетерозиготе
Доминантные, рецессивные.
Хромосомные болезни - это крупная группа патологических наследственных состояний. Причиной хромосомных болезней является изменение структуры хромосом или изменение их количества.
Генные болезни - это крупная группа заболеваний, которые возникают как итог повреждения ДНК на уровне гена.
Мутации – это изменения в ДНК клетки. Возникают под действием ультрафиолета, радиации (рентгеновских лучей) и т.п. Передаются по наследству, служат материалом для естественного отбора.отличия от модификаций
Генные мутации – изменение строения одного гена. Это изменение в последовательности нуклеотидов: выпадение, вставка, замена и т.п. Например, замена А на Т. Причины – нарушения при удвоении (репликации) ДНК. Примеры: серповидноклеточная анемия, фенилкетонурия.
Хромосомные мутации – изменение строения хромосом: выпадение участка, удвоение участка, поворот участка на 180 градусов, перенос участка на другую (негомологичную) хромосому и т.п. Причины – нарушения при кроссинговере. Пример: синдром кошачьего крика.
Геномные мутации – изменение количества хромосом. Причины – нарушения при расхождении хромосом.
- Полиплоидия – кратные изменения (в несколько раз, например, 12 → 24). У животных не встречается, у растений приводит к увеличению размера.
- Анеуплоидия – изменения на одну-две хромосомы. Например, одна лишняя двадцать первая хромосома приводит к синдрому Дауна (при этом общее количество хромосом – 47).
Цитоплазматические мутации – изменения в ДНК митохондрий и пластид. Передаются только по женской линии, т.к. митохондрии и пластиды из сперматозоидов в зиготу не попадают. Пример у растений – пестролистность.
Соматические – мутации в соматических клетках (клетках тела; могут быть четырех вышеназванных видов). При половом размножении по наследству не передаются. Передаются при вегетативном размножении у растений, при почковании и фрагментации у кишечнополостных (у гидры).
Индуцированный мутагенез.
Экспериментальное получение мутаций у растений и микроорганизмов и их использование в селекции
Эффективными способами получения исходного материала являются методы индуцированного мутагенеза – искусственного получения мутаций. Индуцированный мутагенез позволяет получить новые аллели, которые в природе обнаружить не удается. Например, этим путем получены высокопродуктивные штаммы микроорганизмов (продуцентов антибиотиков), карликовые сорта растений с повышенной скороспелостью и т.д. Экспериментально полученные мутации у растений и микроорганизмов используют как материал для искусственного отбора. Этим путем получены высокопродуктивные штаммы микроорганизмов (продуцентов антибиотиков), карликовые сорта растений с повышенной скороспелостью и т.д.
Для получения индуцированных мутаций у растений используют физические мутагены (гамма-излучение, рентгеновское и ультрафиолетовое излучение) и специально созданные химические супермутагены (например, N-метил-N-нитрозомочевина).
Дозу мутагенов подбирают таким образом, чтобы погибало не более 30…50% обработанных объектов. Например, при использовании ионизирующего излучения такая критическая доза составляет от 1…3 до 10…15 и даже 50…100 килорентген. При использовании химических мутагенов применяют их водные растворы с концентрацией 0,01…0,2%; время обработки – от 6 до 24 часов и более.
Обработке подвергают пыльцу, семена, проростки, почки, черенки, луковицы, клубни и другие части растений. Растения, выращенные из обработанных семян (почек, черенков и т.д.) обозначаются символом M 1 (первое мутантное поколение). В M 1 отбор вести трудно, поскольку большая часть мутаций рецессивна и не проявляется в фенотипе. Кроме того, наряду с мутациями часто встречаются и ненаследуемые изменения: фенокопии, тераты, морфозы.
Поэтому выделение мутаций начинают в M 2 (втором мутантном поколении), когда проявляется хотя бы часть рецессивных мутаций, а вероятность сохранения ненаследственных изменений снижается. Обычно отбор продолжается в течение 2…3 поколений, хотя в некоторых случаях для выбраковки ненаследуемых изменений требуется до 5…7 поколений (такие ненаследственные изменения, сохраняющиеся на протяжении нескольких поколений, называют длительными модификациями).
Полученные мутантные формы или непосредственно дают начало новому сорту (например, карликовые томаты с желтыми или оранжевыми плодами) или используются в дальнейшей селекционной работе.
Однако применение индуцированных мутаций в селекции все же ограничено, поскольку мутации приводят к разрушению исторически сложившихся генетических комплексов. У животных мутации практически всегда приводят к снижению жизнеспособности и/или бесплодию. К немногим исключениям относится тутовый шелкопряд, с которым велась интенсивная селекционная работа с использованием авто- и аллополиплоидов (Б.Л. Астауров, В.А. Струнников).
Соматические мутации . В результате индуцированного мутагенеза часто получают частично мутантные растения (химерные организмы). В этом случае говорят о соматических (почковых) мутациях . Многие сорта плодовых растений, винограда, картофеля являются соматическими мутантами. Эти сорта сохраняют свои свойства, если их воспроизводят вегетативным путем, например, прививая обработанные мутагенами почки (черенки) в крону немутантных растений; таким путем размножают, например, бессемянные апельсины.
Задачи сельскохозяйственного производства включают всемирное увеличение продукции зерновых, технических, овощных и плодовых культур.
Решение этих задач возможно при наличии новых перспективных, интенсивных сортов различных культур. Получение новых сортов интенсивного типа возможно, в частности, с помощью химических мутагенов.
Воздействие мутагенными факторами на исходные формы увеличивает частоту мутаций и позволяет создать богатейший селекционный материал, обладающий комплексом ценных хозяйственных признаков и свойств.
Так, во многих научных учреждениях нашей страны и за рубежом были получены новые сорта в результате использования физических и химических мутагенов. Это сорта яровой и озимой пшеницы, отличающиеся повышенной урожайностью, устойчивостью ко многим болезням и другими полезными свойствами. Получены также сорта томатов, отличающиеся высокой продуктивностью, высокими вкусовыми и технологическими качествами, пригодные для механизированной уборки.
В последнее время также ведутся интенсивные исследования по индуцированному мутагенезу на объектах промышленного рыбоводства - карпе, толстолобике, радужной форели. Цель таких исследований - определение эффективности и особенности действия различных химических мутагенов с последующим отбором мутантов для дальнейшей селекции.
Ведутся также исследования по изучению мутагенов в микробиологии. Были получены мутантные штаммы микроорганизмов, обладающие способностью разрушать вредные вещества, содержащиеся в сточных водах производства каучука.
Вполне вероятно, что мощь новых методов с особой силой проявлялась в селекции тех организмов, у которых для получения мутаций и отбора можно использовать много особей, дающих быструю смену поколений. Такие условия в наилучшей форме соблюдены у микроорганизмов. Многие бактерии, грибы, антиномицеты и другие формы представляют большой практический интерес для сельского хозяйства и медицины. Перед микробиологической промышленностью, дающей аминокислоты, витамины, антибиотики, жиры и другие вещества, открыты громадные возможности.
Мутационная селекция оказалась незаменимым звеном в новой области интенсивного использования важнейших микроорганизмов на службе у человека. Влияние радиации или химических мутагенов на молекулярные структуры и вызывает новые формы протекания биохимических процессов в клетке.
Так, можно получить радиационные и химические мутанты микроорганизмов со свойствами «сверхсинтеза» по нужному веществу. Именно таким путем радиационная и химическая селекция пенициллов, актиномицетов, дрожжей и других низших грибов и бактерий показала возможность создания форм, получение которых раньше было практически невозможно. Приемы культивирования растительных клеток и регенерации из них растений, разработанные для многих сельскохозяйственных культур, уже сейчас позволяют экспериментально реализовать возможности клеточной селекции, т. е. применять ее для создания новых сортов растений. Перечень мутантов с важными сельскохозяйственными признаками, селекция которых осуществима на клеточном уровне, довольно большой. К ним относятся мутанты устойчивости к стрессовым факторам, гербицидам, различным заболеваниям, сверхпродуценты незаменимых аминокислот.
Направления исследований, которые решаются с помощью клеточной селекции, не ограничиваются созданием ценного исходного материала. Методы клеточной селекции лежат в основе ряда технологий промышленного выращивания клеточных культур, продуцентов экономически значимых веществ. Эти направления исследований важны также для развития фундаментальных вопросов мутагенеза, генетики, молекулярной биологии, физиологии и биохимии растений. Благодаря новой технологии селекции получены многочисленные клеточные линии и растения, которые широко используются в качестве исходного материала для теоретических исследований. С их применением были выделены мутанты, ранее не известные у растений, а также первые мутанты, устойчивые к антибиотикам.
Применение достижений генетической инженерии в сельском хозяйстве очень широко. Это производство пищевого и кормового белка, утилизация веществ, вредных для окружающей среды, создание технологий безотходного производства, получение биогаза, выведение высокопродуктивных пород животных, новых сортов растений, устойчивых к болезням, гербицидам, насекомым, стрессовым воздействиям.
Мутации являются первичными изменениями, на которых строятся эволюция и селекция. Естественное проявление мутаций - это процесс, постоянно идущий у всех организмов. В его основе лежат изменения в химии генов, различные структурные преобразования в хромосомах, изменения в числе хромосом.
Мутационная изменчивость лежит в основе всякого исходного материала для селекции, ибо исходное, первичное наследственное разнообразие возникает только на основе мутаций. Возможность управления процессом мутаций приводит к самым серьезным изменениям во всей проблеме исходного материала для селекции.
Управление процессом мутаций может осуществляться разными путями. С одной стороны, резкое усиление общих процессов изменчивости приводит к получению в большом количестве максимального разнообразия генов и хромосом. С другой стороны, важнейшее значение имеет использование таких факторов, которые обладают способностью вызывать специфическое мутирование. В этом случае возникает возможность дифференцированно управлять процессом мутаций, вызывая ограниченный круг нужных мутаций, а в конце концов получать только нужные мутации.
Естественный мутационный процесс зависит от внешних факторов. Факторы внешней среды составляют основу появления естественных мутаций. Частота мутаций в естественной среде может увеличиваться под воздействием температуры, ультрафиолетового света, ионизирующих измерений, химических мутагенов.
Теперь существует возможность, используя факторы внешней среды, вмешиваться в химическую структуру генов, вызывая в любом нужном количестве мутации генов и хромосом. Этим по-новому решается проблема исходного материала для селекции. Методы индуцированного мутагенеза коренным образом дополняют все остальные разделы учения об исходном материале. Лишь пройдя строгую селекцию, а в ряде случаев и скрещивание, мутации могут положить начало новым сортам. Сама же селекция идет классическими генетическими методами, т. к. мутации - это только сырой материал для создания сорта.
Естественный мутационный процесс является основой эволюционных преобразований видов, и в течение всей прошлой селекции был основой отбора при создании сортов растений. В результате действия естественного и искусственного отбора наследственные изменения - мутации
, в зависимости от их адаптивной или хозяйственной ценности, закрепляются при половом или вегетативном размножении или не подвергаются под влиянием изменений внешней среды мутациям, генетическим изменениям.
Велика роль естественных и индуцированных мутаций в селекции растений и животных, микробиологии, биотехнологии, что является основой успешного развития сельскохозяйственного производства.
6. Полиплоиды: типы полиплоидов и их применение в селекции.
Полиплоидия . Как известно, термин «полиплоидия» используется для обозначения самых разнообразных явлений, связанных с изменением числа хромосом в клетках.
Автополиплоидия представляет собой многократное повторение в клетке одного и того хромосомного набора (генома). Автополиплоидия часто сопровождается увеличением размеров клеток, пыльцевых зерен и общих размеров организмов. Например, триплоидная осина достигает гигантских размеров, долговечна, её древесина устойчива к гниению. Среди культурных растений широко распространены как триплоиды (бананы, чай, сахарная свекла), так и тетраплоиды (рожь, клевер, гречиха, кукуруза, виноград, а также земляника, яблоня, арбузы). Некоторые полиплоидные сорта (земляника, яблоня, арбузы) представлены и триплоидами, и тетраплоидами. Автополиплоиды отличаются повышенной сахаристостью, повышенным содержанием витаминов. Положительные эффекты полиплоидии связаны с увеличением числа копий одного и того же гена в клетках, и, соответственно, в увеличении дозы (концентрации) ферментов. Как правило, автополиплоиды менее плодовиты по сравнению с диплоидами, однако снижение плодовитости обычно с лихвой компенсируется увеличением размеров плодов (яблони, груши, винограда) или повышенным содержанием определенных веществ (сахаров, витаминов). В то же время, в ряде случаев полиплоидия приводит к угнетению физиологических процессов, особенно при очень высоких уровнях плоидности. Например, 84-хромосомная пшеница менее продуктивна, чем 42-хромосомная.
Аллополиплоидия – это объединение в клетке разных хромосомных наборов (геномов). Часто аллополиплоиды получают путем отдаленной гибридизации, то есть при скрещивании организмов, принадлежащих к различным видам. Такие гибриды обычно бесплодны (их образно называют «растительными мулами»), однако, удваивая число хромосом в клетках, можно восстановить их фертильность (плодовитость). Таким путем получены гибриды пшеницы и ржи (тритикале), алычи и терна, тутового и мандаринового шелкопряда.
Полиплоидия в селекции используется для достижения следующих целей:
Получение высокопродуктивных форм, которые могут непосредственно внедряться в производство или использоваться как материал для дальнейшей селекции;
Восстановление плодовитости у межвидовых гибридов;
Перевод гаплоидных форм на диплоидный уровень.
В экспериментальных условиях образование полиплоидных клеток можно вызвать воздействием экстремальных температур: низкими (0…+8 °С) или высокими (+38…+45 °С), а также путем обработки организмов или их частей (цветков, семян или проростков растений, яйцеклеток или эмбрионов животных) митозными ядами. К митозным ядам относятся: колхицин (алкалоид безвременника осеннего – известного декоративного растения), хлороформ, хлоралгидрат, винбластин, аценафтен и др.
7. Классификация исходного материала.
Селекционная работа начинается с подбора исходного материала, от которого, как считал Н. И. Вавилов, прежде всего зависит успех селекционной работы.
Исходным материалом в селекции называют культурные и дикие формы растений, используемые для выведения новых сортов.
В качестве исходного материала используют: 1) формы и сорта растений, имеющиеся в большом разнообразии в природе; 2) формы растений, создаваемые в самом процессе селекции путем гибридизации и при искусственном воздействии различных внешних условий,
В современной селекции применяют следующие основные виды и способы получения исходного материала.
I. Естественные популяции.
К ним относятся дикорастущие формы, местные сорта культурных растений и образцы мировой коллекции сельскохозяйственных растений.
II. Гибридные популяции.
Различают два вида гибридных популяций: 1) внутривидовые, получаемые в результате скрещивания сортов и форм в пределах одного вида; 2) создаваемые путем скрещивания разных видов и родов растений (межвидовые и межродовые).
III. Самоопыленные линии (инцухт-линии).
Служат важным источником исходного материала в селекции перекрестноопыляющихся растений. Их получают путем многократного принудительного самоопыления этих растений. Лучшие линии скрещивают между собой или с сортами для создания гетерозисных гибридов, в результате образуются гибридные семена, которые используют в течение одного года. Гибриды, полученные на основе самоопыленных линий, в отличие от обычных гибридных сортов нужно воспроизводить ежегодно.
IV. Искусственные мутации и полиплоидные формы.
Этот вид исходного материала создается путем воздействия на растения различными видами радиации, химическими веществами, температурой и другими мутагенными средствами.
Значение различных видов исходного материала в истории развития селекции и в настоящее время неодинаково. На протяжении многих столетий единственным его видом были естественные популяции. Затем генетика теоретически обосновала применение гибридизации. Использование этого метода в практической селекции началось в нашей стране в 20-е гг. С 30-х гг. гибридизация как метод создания исходного материала приобретает все большее значение, и в настоящее время внутривидовая гибридизация является основным методом его при работе почти со всеми культурами. Несмотря на огромные трудности отдаленной гибридизации, она также широко используется для создания исходного материала в селекции ряда важнейших сельскохозяйственных культур.
Мутации и полиплоидные формы - новые источники получения исходного материала, применение которых с каждым годом расширяется и в работе с некоторыми культурами дает практически ценные результаты. Важнейшим методом селекции был и остается искусственный отбор. Однако процесс отбора включает две группы мероприятий: оценку исходного материала и избирательное размножение (воспроизведение) отобранных организмов или их частей. Рассмотрим методы оценки исходного материала на примере растений.
В процессе селекции материал оценивают по его хозяйственным и биологическим свойствам, являющимися объектом селекции. Но независимо от особенностей объекта и задач селекции, производится оценка материала по следующим критериям:
Определенный ритм развития, соответствующий почвенно-климатическим условиям, в которых планируется дальнейшая эксплуатация сорта;
Высокая потенциальная продуктивность при высоком качестве продукции;
Устойчивость к неблагоприятному воздействию физико-химических факторов среды (морозоустойчивость, зимоустойчивость, жароустойчивость, засухоустойчивость, устойчивость к различным видам химических загрязнений);
Устойчивость к воздействию болезней и вредителей (оценка по иммунитету);
Отзывчивость на агротехнику.
В идеале сорт должен отвечать не отдельным требованиям, а их комплексу. Однако на практике это часто оказывается невозможным, и именно поэтому создание композиций, состоящих из линий (клонов) с разными наследственными свойствами, считается наиболее быстрым и надежным способом повышения общей устойчивости агроэкосистем. Доказано, что в генетически неоднородных системах возникают компенсаторные взаимодействия особей с различными особенностями роста и развития, чувствительности к динамике факторов среды, болезням, вредителям.
Оценка материала ведется на всех стадиях онтогенеза, поскольку разные признаки проявляются в разных возрастных состояниях. При этом материал оценивается как по прямым , так и по косвенным признакам . Например, при оценке зимостойкости озимых злаков и многолетних растений наиболее важным прямым признаком служит общая степень подмерзания в баллах. В то же время зимостойкость можно оценить, определяя содержание сахаров в клеточном соке. Данный показатель является косвенным. Оценка по косвенным признакам считается менее точной, но в ряде случаев она становится удобной и даже неизбежной, например:
Если между прямыми и косвенными признаками существует высокая и устойчивая корреляция;
Если прямые признаки проявляются только в отдельные годы (аномально засушливые, дождливые…);
Если прямые признаки проявляются на поздних стадиях онтогенеза;
Если прямые признаки характеризуются высокой модификационной изменчивостью.
Для оценки селекционного материала используют полевые, лабораторные и лабораторно-полевые методы.
Полевые методы дают наиболее надежные результаты, поскольку материал оценивается в естественных условиях по прямым признакам. Однако использование полевых методов не всегда возможно. Например, для оценки морозоустойчивости однолетних сеянцев необходима морозная бесснежная зима; если же в данном году такой зимы не было, то материал остается без оценки. Точно так же оценку на иммунитет на фоне естественного заражения можно проводить только в годы сильного распространения болезни или вредителя.
Лабораторные методы позволяют изменять градацию факторов среды по воле экспериментатора. Например, повреждения побегов имитируются с помощью обрезки. Однако в ряде случаев применение экспериментальных методов требует специального оборудования; например, для изучения зимостойкости требуются морозильные камеры с интенсивными источниками света.
Лабораторно-полевые методы совмещают достоинства и недостатки собственно полевых и лабораторных методов.
В особую группу выделяются провокационные методы , с помощью которых искусственно создается провокационный фон , то есть условия для выявления отношения растений к неблагоприятным физико-химическим и биотическим факторам. Интенсивность провокационных методов должна быть оптимальной. При слишком слабом провокационном фоне не гарантируется проявление нежелательного признака, а при слишком жестком фоне могут быть выбракованы растения, обладающие достаточной устойчивостью к действию данного фактора.
К провокационным методам относится создание инфекционного фона при селекции на устойчивость к вредителям и болезням. Это направление селекции является крайне важным и, в тоже время, очень трудным, поэтому рассмотрим его несколько подробнее.
Оценка селекционного материала на устойчивость к болезням и вредителям
Известно, что не менее 25% сельскохозяйственной продукции человек отдает в качестве дани болезням и вредителям. Для снижения указанных потерь применяются все возрастающие дозы ядохимикатов: фунгицидов, инсектицидов, акарицидов и т.п. Ясно, что продукция, полученная с применением ядохимикатов, не может считаться безвредной для человека, а само применение ядохимикатов не только снижает устойчивость агроэкосистем, но и нарушает структуру смежных экосистем. Поэтому селекция на иммунитет, т.е. на устойчивость к болезням и вредителям является едва ли не самой важной составляющей селекционного процесса. Основы учения об иммунитете были заложены Н.И. Вавиловым.
На развитие болезни влияют факторы внешней среды, которые создают условия для заражения и распространения возбудителя болезни. Знание этих условий позволяет создавать лучшие провокационные фоны для выявления и браковки поражаемых растений. Например, проявлению многих болезней способствует монокультура, а также применение культурооборотов с короткой ротацией.
Для выявления устойчивости или неустойчивости растений к данной расе патогена создают инфекционный фон путем искусственного заражения растений этой расой. Устойчивость или восприимчивость растений к патогену является следствием коэволюции (сопряженной эволюции) двух генофондов – растения и патогена. Чем выше разнообразие этих генофондов, тем выше темпы образования новых рас патогена. В результате образование новых рас у патогенных организмов наиболее интенсивно протекает в условиях селекционных учреждений, где имеется наибольшее разнообразие генотипов растений и генотипов патогенов. В результате вновь созданный сорт, обладающий иммунитетом к данному патогену, через несколько лет утрачивает устойчивость. Для предотвращения этого нежелательного эффекта можно рекомендовать выполнение следующих условий.
1. Создавать новые коллекционные посадки на достаточном удалении от естественных насаждений данного вида, причем, в культурообороте в числе предшественников не должно быть близких видов.
2. Создавать диспергированные коллекции, то есть выращивать группы растений, потенциально устойчивые к данному патогену, в пространственной изоляции по отношению к другим подобным группам.
8.Отдалённая гибридизация. Трудности получения гибридов Особенности селекции зерновых культур: схема селекционного процесса.
Современная селекция использует целый комплекс методов, основанных на последних достижениях множества наук: генетики, цитологии, ботаники, зоологии, микробиологии, агроэкологии, биотехнологии, информационных технологий и т.д. (некоторые из них будут рассмотрены в лекции «Генетика как научный фундамент биотехнологии»). Однако основными специфическими методами селекции остаются гибридизация и искусственный отбор .
Гибридизация
Скрещивание организмов с разным генотипом является основным методом получения новых сочетаний признаков. Иногда гибридизация является необходимой, например, для предотвращения инбредной депрессии . Инбредная депрессия проявляется при близкородственном скрещивании и выражается в снижении продуктивности и жизненности (виталитета). Инбредная депрессия – это явление, противоположное гетерозису (см. ниже).
Различают следующие типы скрещиваний:
Внутривидовыескрещивания – скрещиваются разные формы в пределах вида (не обязательно сорта и породы). К внутривидовым скрещиваниям относятся и скрещивания организмов одного вида, обитающих в разных экологических условиях и/или в разных географических районов (эколого-географические скрещивания ). Внутривидовые скрещивания лежат в основе большинства других скрещиваний.
Близкородственные скрещивания – инцухт у растений и инбридинг у животных. Применяются для получения чистых линий.
Межлинейные скрещивания – скрещиваются представители чистых линий (а в ряде случаев – разных сортов и пород). Межлинейные скрещивания используются для подавления инбредной депрессии, а также для получения эффекта гетерозиса (см. ниже). Межлинейное скрещивание может выступать как самостоятельный этап селекционного процесса, однако в последние десятилетия межлинейные гибриды (кроссы , или гибриды первого поколения F 1 ) все чаще используют для получения товарной продукции.
Возвратные скрещивания (бэк-кроссы ) – это скрещивания гибридов (гетерозигот) с родительскими формами (гомозиготами). Например, скрещивания гетерозигот с доминантными гомозиготными формами используются для того, чтобы не допустить фенотипического проявления рецессивных аллелей.
Анализирующие скрещивания (являются разновидностью бэк-кроссов) – это скрещивания доминантных форм с неизвестным генотипом и рецессивно-гомозиготных тестерных линий. Такие скрещивания используются для анализа производителей по потомству: если в результате анализирующего скрещивания расщепление отсутствует, то доминантная форма гомозиготна; если же наблюдается расщепление 1:1 (1 часть особей с доминантными признаками:1 часть особей с рецессивными признаками), то доминантная форма гетерозиготна.
Насыщающие (заместительные) скрещивания также являются разновидностью возвратных скрещиваний. При многократных возвратных скрещиваниях возможно избирательное (дифференциальное) замещение аллелей (хромосом), например, можно постепенно уменьшить вероятность сохранения нежелательного аллеля.
Отдаленныескрещивания – межвидовые и межродовые. Обычно отдаленные гибриды бесплодны и их размножают вегетативным путем; для преодоления бесплодия гибридов применяют удвоение числа хромосом, таким путем получают амфидиплоидные организмы: ржано-пшеничные гибриды (тритикале), пшенично-пырейные гибриды.
Соматическая гибридизация – это гибридизация, основанная на слиянии соматических клеток совершенно несходных организмов. Более подробно соматическая гибридизация будет рассмотрена в лекции «Генетика как научный фундамент биотехнологии».
Гетерозис . В ходе гибридизации часто проявляется гетерозис – гибридная сила, особенно в первом поколении гибридов. Механизмы гетерозиса до сих пор недостаточно изучены. Наиболее популярны две теории гетерозиса: теория доминирования и теория сверхдоминирования. Теория доминирования исходит из представлений о том, что при скрещивании гомозигот у гибридов первого поколения неблагоприятные рецессивные аллели переводятся в гетерозиготное состояние: AAbb × aaBB → AaBb ; тогда AaBb >AAbb , AaBb >aaBB . Теория сверхдоминирования предполагает повышенную конститутивную (общую) приспособленность гетерозигот по сравнению с любой из гомозигот: Aa >AA и Aa >aa . Существуют и более сложные представления о гетерозисе, например, теории гетерозиса В.А. Струнникова; суть этой теории в том, что в чистых линиях происходит накопление генов-модификаторов, подавляющих нежелательные эффекты некоторых аллелей; при скрещивании разных чистых линий каждая из них привносит свой компенсаторный комплекс генов-модификаторов , что усиливает подавление вредных аллелей.
В некоторых случаях возможно сохранение полученных генотипов и тем самым закрепление гетерозиса, например, при размножении растений вегетативным путем. Эффект гетерозиса сохраняется также при переводе диплоидных гетерозисных гибридов на полиплоидный уровень.
Скрещивание организмов, относящихся к разным видам и родам, называется отдаленной гибридизацией .
Отдаленная гибридизация делится на межвидовую и межродовую . Примеры межвидовой гибридизации - скрещивания мягкой пшеницы с твердой, подсолнечника с топинамбуром, овса посевного с овсом византийским и т. д. Скрещивания пшеницы с рожью, пшеницы с пыреем, ячменя с элимусом и другие относятся к межродовой гибридизации. Цель отдаленной гибридизации - создание растительных форм и сортов, сочетающих признаки и свойства разных видов и родов. В практическом и теоретическом отношении она представляет исключительный интерес, поскольку отдаленные гибриды очень часто отличаются повышенной мощностью роста н развития, крупностью плодов и семян, зимостойкостью и засухоустойчивостью.
Велико значение отдаленной гибридизации в создании сортов, обладающих устойчивостью к болезням к вредителям.
Отдаленная гибридизация имеет более чем двухвековую историю. Первый отдаленный гибрид между двумя видами табака был получен в 1760 г. И. Кельрейтером. С тех пор проблема отдаленной гибридизации неизменно привлекала к себе внимание многих выдающихся ботаников, генетиков и селекционеров во всем мире. Большой вклад в развитие теории и практики отдаленной гибридизации внес И. В. Мичурин, который на основе этого метода создал большое число новых сортов и форм плодовых растений.
При отдаленной гибридизации встречаются большие трудности. Они связаны с плохой скрещиваемостью или нескрещиваемостью разных видов и родов и стерильностью получаемых гибридов первого поколения.
Ряд способов преодоления нескрещиваемости растений при отдаленной гибридизации предложен И. В. Мичуриным. При получении гибридов между яблоней н грушей, вишней и черемухой, айвой и грушей, абрикосом и сливой он пользовался смесью пыльцы. По-видимому, выделения разнообразной пыльцы, наносимой на рыльца цветков материнского растения, способствуют прорастанию пыльцы вида-опылителя.
В некоторых случаях прорастание пыльцы отцовского растения стимулировалось добавлением пыльцы материнского растения. Так, при скрещивании розы с шиповником И. В. Мичурин не мог получить семян. При добавлении же к пыльце шиповника пыльцы розы семена образовывались, и из них выросли гибридные растения.
Для выведения зимостойких сортов персика И. В. Мичурин решил скрестить культурные сорта персика с зимостойкой формой дикого миндаля-бобовника. Но получить семена от такого скрещивания ему не удалось. Тогда он провел предварительное скрещивание сеянцев бобовника с диким персиком Давида. В результате получился гибрид, названный им посредником. Он обладал достаточной зимостойкостью и легко скрещивался с культурными сортами персика. Этот метод ступенчатого скрещивания при гибридизации различных видов растений называется методом посредника.
При отдаленной гибридизации скрещивания проводят в больших масштабах, так как при незначительном числе опыленных цветков может сложиться неправильное представление о нескрещиваемости тех или иных видов или родов растений. Межвидовые и межродовые гибриды первого поколения, как правило, бесплодны или имеют очень низкую плодовитость, хотя вегетативные органы у них могут быть хорошо развиты.
Причины бесплодия гибридов первого поколения отдаленных скрещиваний следующие:
- недоразвитость генеративных органов . Чаще всего недоразвитыми бывают мужские генеративные органы - пыльники, иногда они даже не вскрываются. Нередко стерильны н женские генеративные органы;
- нарушение мейоза . При образовании гамет возможна плохая или неправильная конъюгация хромосом разных видов. При этом возможны два случая.
1. Скрещиваемые виды имеют разное число хромосом. Например, вид А (2n=14) скрещивается с видом Б (2n=28). У гибридов первого поколения число хромосом будет равняться 21. При гаметогенезе образуется 7 пар бивалентов и 7 унивалентов. Унивалентные хромосомы неравномерно распределяются между образующимися гаметами. При этом будут образовываться гаметы с различным числом хромосом - от 7 до 14.
2. Скрещиваемые виды имеют одинаковое число хромосом, но вследствие их структурных различий конъюгация между кими может быть нарушена. Во время мейоза, как и в первом случае, негомологичные хромосомы расходятся неправильно. В результате этого явления наблюдается также более или менее выраженная стерильность гибридов.
Для преодоления бесплодия отдаленных гибридов первого поколения применяют следующие приемы.
1. Опыление пыльцой одного из родителей . Это один из наиболее часто применяемых методов, в большинстве случаев он дает хорошие результаты. Недостаток его заключается в возврате у последующих гибридных поколений признаков и свойств того родителя, пыльца которого была использована для повторного опыления.
2. Опыление пыльцой растений первого поколения . При больших масштабах работы и разнообразии родительских форм среди гибридов первого поколения обычно имеется немного растений с фертильной пыльцой. Их и используют для опыления стерильных растений того же поколения. При этом возврат к признакам родительских форм значительно слабее.
3. Обработка прорастающих семян раствором колхицина для удвоения числа хромосом . Этот метод позволяет получать в большом количестве плодовитые амфидиплоидные формы со сбалансированным числом хромосом.
9.Задачи, организация основных звеньев единой селекционно-семеноводческой системы в стране.
Селекционно-семеноводческая работа в нашей стране ведется на основе единой централизованной государственной системы, объединяющей выведение (селекция), испытание (государственное сортоиспытание) и районирование новых сортов, массовое их размножение при сохранении биологических и урожайных качеств (собственно семеноводство), заготовки и контроль за сортовыми (апробация) и посевными (семенной контроль) качествами семян.
Основные звенья системы селекции и семеноводства и их задачи можно представить в следующем виде.
1. Селекция - выведение новых сортов в селекционных центрах и других научно-исследовательских учреждениях.
2. Сортоиспытание и районирование - объективная всесторонняя оценка сортов и гибридов на сортоучастках Государственной комиссии по сортоиспытанию сельскохозяйственных культур и установление районов их производственного использования.
3. Семеноводство - массовое размножение сортов и гибридов с сохранением их сортовых и урожайных качеств. Производство семян элиты и I репродукции в научно-исследовательских учреждениях, учхозах сельскохозяйственных вузов и последующих репродукций в специализированных семеноводческих хозяйствах, семеноводческих бригадах и отделениях колхозов и совхозов.
4. Заготовка и реализация сортовых семян - заготовка, хранение и реализация сортовых семян семеноводческими хозяйствами и заготовительными организациями. Создание необходимых страховых и переходящих (по озимым культурам) семенных фондов для госресурсов.
5. Сортовой и семенной контроль - проверка сортовых и семенных свойств семян, проводимая во всех хозяйствах и семенных государственных инспекциях.
Таким образом, семеноводческая работа проводится в общей системе селекции и семеноводства, но последнее в то же время имеет и свою собственную систему.
Система семеноводства - это группа взаимосвязанных производственных единиц, обеспечивающих в соответствии с государственным планом потребность страны в высококачественных сортовых семенах какой-либо культуры или группы культур. В системе семеноводства обеспечивается контроль, за сортовыми и посевными качествами семян, в ее задачу входят заготовки и снабжение высококачественными сортовыми семенами всех колхозов и совхозов.
Систему семеноводства следует отличать от схемы семеноводства.
Схема семеноводства - это группа питомников и семенных посевов, в которых в определенной последовательности путем отбора и размножения осуществляется процесс воспроизведения сорта. В одной и той же системе семеноводства эта работа может проводиться по разным схемам. Система семеноводства предусматривает организацию производства сортовых семян, в то время как схема семеноводства определяет приемы и. методы, на основе которых обеспечивается выращивание семян с высокими сортовыми и урожайными качествами.
Организация производства сортовых семян той или иной культуры или группы культур строится с учетом ряда факторов: биологических особенностей культуры, площадей, занимаемых ею в производстве, корм высева и урожайности, организационных и технических условий и т. д.
В 1976 г. принята следующая система семеноводства зерновых, масличных культур и трав. Научно-исследовательские учреждения - оригинаторы новых сортов обеспечивают исходным семенным материалом районированных и перспективных сортов опытно-производственные хозяйства научно-исследовательских учреждений и учебно-опытные хозяйства сельскохозяйственных вузов и техникумов в размерах, определяемых Госагропромом СССР.
Опытно-производственные хозяйства научно-исследовательских учреждений и учебно-опытные хозяйства сельскохозяйственных вузов и техникумов производят семена элиты и I репродукции районированных и перспективных сортов в размерах, обеспечивающих удовлетворение потребности в них специализированных семеноводческих хозяйств, семеноводческих бригад и отделений крупных колхозов и совхозов для сортосмены и сортообновления.
10.Понятие о сорте. Типы сортов по происхождению и методам создания. Сорт создается человеком и является средством сельскохозяйственного производства.
Сортом называется группа сходных по хозяйственно-биологическим свойствам и морфологическим признакам культурных растений, отобранных и размноженных для возделывания в соответствующих природных и производственных условиях с целью повышения урожайности и качества продукции. При этом важно подчеркнуть следующие основные моменты.
1. Группа растений, составляющих сорт, имеет общее происхождение. Она представляет собой размноженное потомство одного или немногих растений.
2. Размножая родоначальные исходные растения, в их потомстве путем отбора добиваются сходства по хозяйственно-биологическим свойствам и морфологическим признакам. Степень этого сходства в зависимости от исходного материала и методов отбора может быть различной.
3. Сорт создается для возделывания в определенных природных и производственных условиях. При наличии соответствующих природных и производственных условий сорт должен обеспечивать получение устойчиво высоких урожаев и качественной продукции.
Сорта сельскохозяйственных растений различаются по происхождению и способам выведения. По происхождению они делятся на местные и селекционные. Местными называются сорта, созданные в результате длительного действия естественного и простейших приемов искусственного отбора при возделывании той или иной культуры в определенной местности. Очень много хороших местных сортов различных культур создано в результате народной селекции. Многие из них, обладая большим разнообразием хозяйственно-биологических признаков, служат ценным исходным материалом для выведения селекционных сортов.
Селекционными называются сорта, созданные в научно-исследовательских учреждениях на основе научных методов селекции. Они отличаются значительно большей выравненностью по морфологическим признакам и хозяйственно-биологическим свойствам: линейные сорта, сорта-клоны, мутантные сорта и сорта гибридного происхождения.
Сорта-популяции получают путем массового отбора перекрестноопыляющихся или самоопыляющихся растений. Они наследственно неоднородны. Сорта-популяции самоопылителей в большинстве случаев неоднородны морфологически и по хозяйственно-биологическим свойствам. Сорта-популяции перекрестноопылителей благодаря постоянному перекрестному опылению отличаются высокой выравненностью. Все местные сорта и сорта перекрестиоопыляющихся культур - сорта-популяции.
Линейными называются сорта, выведенные путем индивидуального отбора у самоопыляющихся культур. Линейный сорт - это размноженное потомство одного растения, поэтому он отличается высокой выравненностью по всем признакам и свойствам. Под влиянием естественного переопыления, механического засорения и мутации линейные сорта постепенно утрачивают свою однородность. К линейным сортам относятся озимая пшеница Ульяновка и Горьковчанка, яровая пшеница Лютесценс 62 и Эритроспермум 841, овес Победа и Советский, ячмень Винер и Нутанс 187, просо Саратовское 853, Веселоподолянское 38 и ряд других.
Мутантные сорта создают путем отбора из популяций, полученных под воздействием мутагенных факторов. Районированы мутантные сорта озимой пшеницы Киянка, яровой пшеницы Новосибирская 67, ячменя Темп и Минский, сои Универсал, люпина Киевский скороспелый, фасоли Санарис 75 и др.
Сорта, получаемые путем скрещивания и отбора из гибридных популяций, называют гибридными. У самоопылителей они менее выравнены, чем у сорта-линии. Из них иногда можно путем повторного отбора выводить новые сорта. Почти по всем культурам большинство районированных сортов - гибридные. Среди них озимая пшеница Безостая 1, Прибой и Одесская 51, яровая пшеница Саратовская 46, Московская 35 и Ленинградка, овес Друг и Славутич, ячмень Одесский 100, Носовский 9, просо Скороспелое 66 и Саратовское 6, рис Старт и Спальчик. Иногда из гибридной популяции отбирают не одну, а несколько морфологически, однородных, но биологически различных гибридных линий. Объединение потомства таких линий дает гибридный многолинейный сорт. К таким сортам относятся озимая пшеница Одесская 51, яровая пшеница Московская 35, яровой ячмень Донецкий 4 и др. Такие сорта отличаются экологической пластичностью и занимают большие ареалы.
Сорта-клоны получают путем индивидуального отбора у вегетативно размножаемых растений (картофеля, топинамбура, лука и др.). Они являются потомством одного вегетативно размножаемого растения, поэтому имеют очень высокую степень выравненности. Изменение их происходит под влиянием естественного мутагенеза. У картофеля к сортам-клонам относятся Зазерский, Скороспелка 1, Майкопский и др
В систематике понятия «форма» и «сорт» совпадают. Но это касается лишь ботанического и экологического сходства между ними. Различие существенное в происхождении - сорт создается человеком и является средством сельскохозяйственного производства.
Сортом называется группа сходных по хозяйственно-биологическим свойствам и морфологическим признакам культурных растений одного вида, отобранных и размноженных для возделывания в соответствующих природных и производственных условиях с целью повышения урожайности и качества продукции.
Copra сельскохозяйственных растений различаются по происхождению и способам выведения. По происхождению они делятся на местные, селекционные и интродуцированные.
Местными называют сорта, созданные в результате длительного действия естественного и элементарных приемов искусственного отбора при возделывании той или иной культуры в определенной местности. Обычно они созданы народной селекцией.
Селекционными называют сорта, созданные в научно-исследовательских учреждениях на основе научных методов селекции. Как правило, они имеют большую выравненность по своим признакам и свойствам и в настоящее время вытеснили почти все местные сорта.
Интродуцированными называют сорта, не произраставшие ранее в данной местности, а перенесенные сюда из другой страны или области.
По способам выведения различают:
Сортапопуляции, получаемые путем массового отбора у эндогамных и экзогамных растений. Они неоднородны по признакам и свойствам у эндогамных форм, а у экзогамных растений имеют высокую выравненность;
Линейные сорта, выведенные путем индивидуального отбора у эндогамных растений. По сути, это размноженное потомство одного растения. Такой сорт очень однороден по признакам и свойствам, но данное свойство может утрачиваться в результате спонтанного мутагенеза, редкого перекрестного опыления и случайного засорения;
Мутантные сорта, создаваемые путем отбора из популяций, которые были подвергнуты воздействию мутагенных факторов;
Гибридные сорта, полученные путем скрещивания и отбора из гибридных популяций. Такие сорта менее выровненные, чем линейные и из них можно путем повторного отбора выводить новые сорта;
Сортаклоны, выведенные путем индивидуального отбора у вегетативно размножающихся растений, например картофель, лук и т. д.
Обычно такие сорта очень однородны по признакам и свойствам, но эта однородность может утрачиваться вследствие естественного мутагенеза и засорения.
Конкретный комплекс признаков и свойств, которым должен обладать сорт определяется тремя основными показателями:
1) почвенно-климатическими условиями, для которых создается сорт:
2) уровнем агротехники и механизации (применение удобрений, использование орошения):
3) направлением в использовании культуры (силосное или зерновое у кукурузы, пивоваренное или кормовое у ячменя, ранний столовый или технический картофель и т. д.).
Исходя из сказанного выше, формируются следующие требования, которым должен соответствовать сорт:
Высокая и стабильная урожайность по годам и адекватный ответ на использование агротехники и применение удобрений;
Устойчивость к неблагоприятным факторам внешней среды (засухе, высокой или низкой температуре и т. д.);
Комплексная устойчивость к болезням и вредителям;
Приспособленность к механизированному возделыванию;
Высокое качество продукции, ради которой возделывают сорт.
Таким образом, сорта создаются для возделывания в определенной
Почвенно-климатической зоне, и поэтому нет, и не может быть сортов, одинаково пригодных для возделывания в разных местностях. Однако некоторые хорошие сорта имеют широкую норму реакции генотипа и высокопластичны, те биологически приспособлены к резкому изменению внешней среды, сохраняя при этом стабильный урожай. Такие сорта могут возделываться на больших площадях и в различных почвенно-климатических зонах.
Похожая информация.
Генные мутации - изменение строения одного гена. Это изменение в последовательности нуклеотидов: выпадение, вставка, замена и т.п. Например, замена а на т. Причины - нарушения при удвоении (репликации) ДНК
Генные мутации представляют собой молекулярные, не видимые в световом микроскопе изменения структуры ДНК. К мутациям генов относятся любые изменения молекулярной структуры ДНК, независимо от их локализации и влияния на жизнеспособность. Некоторые мутации не оказывают никакого влияния на структуру и функцию соответствующего белка. Другая (большая) часть генных мутаций приводит к синтезу дефектного белка, не способного выполнять свойственную ему функцию. Именно генные мутации обусловливают развитие большинства наследственных форм патологии.
Наиболее частыми моногенными заболеваниями являются у человека являются: муковисцидоз, гемохроматоз, адрено-генитальный синдром, фенилкетонурия, нейрофиброматоз, миопатии Дюшенна-Беккера и ряд других заболеваний. Клинически они проявляются признаками нарушений обмена веществ (метаболизма) в организме. Мутация может заключаться:
1) в замене основания в кодоне, это так называемая миссенсмутация (от англ, mis - ложный, неправильный + лат. sensus - смысл) - замена нуклеотида в кодирующей части гена, приводящая к замене аминокислоты в полипептиде;
2) в таком изменении кодонов, которое приведет к остановке считывания информации, это так называемая нонсенсмутация (от лат. non - нет + sensus - смысл) — замена нуклеотида в кодирующей части гена, приводит к образованию кодона-терминатора (стоп-кодона) и прекращению трансляции;
3) нарушении считывания информации, сдвиге рамки считывания, называемом фреймшифтом (от англ. frame - рамка + shift: - сдвиг, перемещение), когда молекулярные изменения ДНК приводят к изменению триплетов в процессе трансляции полипептидной цепи.
Известны и другие типы генных мутаций. По типу молекулярных изменений выделяют:
делении (от лат. deletio - уничтожение), когда происходит утрата сегмента ДНК размером от одного нуклеотида до гена;
дупликации (от лат. duplicatio - удвоение), т.е. удвоение или повторное дублирование сегмента ДНК от одного нуклеотида до целых генов;
инверсии (от лат. inversio - перевертывание), т.е. поворот на 180° сегмента ДНК размерами от двух нукпеотидов до фрагмента, включающего несколько генов;
инсерции (от лат. insertio - прикрепление), т.е. вставка фрагментов ДНК размером от одного нуклеотида до целого гена.
Молекулярные изменения, затрагивающие от одного до нескольких нуклеотидов, рассматривают как точечную мутацию.
Принципиальным и отличительным для генной мутации является то, что она 1) приводит к изменению генетической информации, 2) может передаваться от поколения к поколению.
Определенная часть генных мутаций может быть отнесена к нейтральным мутациям, поскольку они не приводят к каким-либо изменениям фенотипа. Например, за счет вырожденности генетического кода одну и ту же аминокислоту могут кодировать два триплета, различающихся только по одному основанию. С другой стороны, один и тот же ген может изменяться (мутировать) в несколько различающихся состояний.
Например, ген, контролирующий группу крови системы АВ0. имеет три аллеля: 0, А и В, сочетания которых определяют 4 группы крови. Группа крови системы АВ0 является классическим примером генетической изменчивости нормальных признаков человека.
Именно генные мутации обусловливают развитие большинства Ласледственных форм патологии. Болезни, обусловленные подобными мутациями, называют генными, или моногенными, болезнями, Т. е. заболеваниями, развитие которых детерминируется мутацией одного гена.
Геномные и хромосомные мутации
Геномные и хромосомные мутации являются причинами возникновения хромосомных болезней. К геномным мутациям относятся анеуплоидии и изменение плоидности структурно неизмененных хромосом. Выявляются цитогенетическими методами.
Анеуплоидия — изменение (уменьшение — моносомия, увеличение — трисомия) числа хромосом в диплоидном наборе, некратное гаплоидному (2n + 1, 2n - 1 и т.д.).
Полиплоидия — увеличение числа наборов хромосом, кратное гаплоидному (3n, 4n, 5n и т.д.).
У человека полиплоидия, а также большинство анеуплоидии являются летальными мутациями.
К наиболее частым геномным мутациям относятся:
трисомия — наличие трех гомологичных хромосом в кариотипе (например, по 21-й паре, при синдроме Дауна, по 18-й паре при синдроме Эдвардса, по 13-й паре при синдроме Патау; по половым хромосомам: XXX, ХХY, ХYY);
моносомия - наличие только одной из двух гомологичных хромосом. При моносомии по любой из аутосом нормальное развитие эмбриона невозможно. Единственная моносомия у человека, совместимая с жизнью, - моносомия по Х-хромосоме - приводит (к синдрому Шерешевского-Тернера (45, Х0).
Причиной, приводящей к анеуплоидии, является нерасхождение хромосом во время клеточного деления при образовании половых клеток или утрата хромосом в результате анафазного отставания, когда во время движения к полюсу одна из гомологичных хромосом может отстать от всех других негомологичных хромосом. Термин «нерасхождение» означает отсутствие разделения хромосом или хроматид в мейозе или митозе. Утрата хромосом может приводить к мозаицизму, при котором имеется одна эуплоидная (нормальная) клеточная линия, а другая — моносомная .
Нерасхождение хромосом наиболее часто наблюдается во время мейоза. Хромосомы, которые в норме должны делиться во время мейоза, остаются соединенными вместе и в анафазе отходят к одному полюсу клетки. Таким образом, возникают две гаметы, одна из которых имеет добавочную хромосому, а другая не имеет этой хромосомы. При оплодотворении гаметы с нормальным набором хромосом гаметой с лишней хромосомой возникает трисомия (т. е. в клетке присутствует три гомологичные хромосомы), при оплодотворении гаметой без одной хромосомы возникает зигота с моносомией. Если моносомая зигота образуется по какой-либо аутосомной (не половой) хромосоме, то развитие организма прекращается на самых ранних стадиях развития.
Хромосомные мутации - это структурные изменения отдельных хромосом, как правило, видимые в световом микроскопе. В хромосомную мутацию вовлекается большое число (от десятков до нескольких сотен) генов, что приводит к изменению нормального диплоидного набора. Несмотря на то что хромосомные аберрации, как правило, не изменяют последовательность ДНК в специфических генах, изменение числа копий генов в геноме приводит к генетическому дисбалансу вследствие недостатка или избытка генетического материала. Различают две большие группы хромосомных мутаций: внутрихромосомные и межхромосомные.
Внутрихромосомные мутации — это аберрации в пределах одной хромосомы. К ним относятся:
— делеции (от лат. deletio — уничтожение) - утрата одного из участков хромосомы, внутреннего или терминального. Это может обусловить нарушение эмбриогенеза и формирование множественных аномалий развития (например, деления в регионе короткого плеча 5-й хромосомы, обозначаемая как 5р-, приводит к недоразвитию гортани, порокам сердца, отставанию умственного развития). Этот симптомокомплекс известен как синдром «кошачьего крика», поскольку у больных детей из-за аномалии гортани плач напоминает кошачье мяуканье;
— инверсии (от лат. inversio — перевертывание). В результате двух точек разрывов хромосомы образовавшийся фрагмент встраивается на прежнее место после поворота на 180°. В результате нарушается только порядок расположения генов;
— дупликации (от лат duplicatio — удвоение) — удвоение (или умножение) какого-либо участка хромосомы (например, трисомия по одному из коротких плеч 9-й хромосомы обуслошшвает множественные пороки, включая микроцефалию, задержку физического, психического и интеллектуального развития).
Схемы наиболее частых хромосомных аберраций:
Делении: 1 - концевая; 2 - интерстициальная. Инверсии: 1 - перицентрическая (с захватом центромеры); 2 - парацентрическая (в пределах одного плеча хромосомы)
Межхромосомные мутации, или мутации перестройки — обмен фрагментами между негомологичными хромосомами. Такие мутации получили название транслокации (от лат. tгаns — за, через + locus — место). Это:
Реципрокная транслокация, когда две хромосомы обмениваются своими фрагментами;
Нереципрокная транслокация, когда фрагмент одной хромосомы транспортируется на другую;
- «центрическое» слияние (робертсоновская транслокация) - соединение двух акроцентрических хромосом в районе их центромер с потерей коротких плеч.
При поперечном разрыве хроматид через центромеры «сестринские» хроматиды становятся «зеркальными» плечами двух разных хромосом, содержащих одинаковые наборы генов. Такие хромосомы называют изохромосомами. Как внутрихромосомные (делеции, инверсии и дупликации), так и межхромосомные (транслокации) аберрации и изохромосомы связаны с физическими изменениями структуры хромосом, в том числе с механическими разломами.
Наследственная патология как результат наследственной изменчивости
Наличие общих видовых признаков позволяет объединять всех людей на земле в единый вид Homo sapiens. Тем не менее мы без труда, одним взглядом выделяем лицо знакомого нам человека в толпе незнакомых людей. Чрезвычайное разнообразие людей — как внутри групповое (например, разнообразие в пределах этноса), так и межгрупповое — обусловлено генетическим их отличием. В настоящее время считается, что вся внутривидовая изменчивость обусловлена различными генотипами, возникающими и поддерживаемыми естественным отбором.
Известно, что гаплоидный геном человека содержит 3,3х10 9 пар нуклеотидных остатков, что теоретически позволяет иметь до 6-10 млн генов. Вместе с тем данные современных исследований свидетельствуют, что в геноме человека содержится примерно 30-40 тыс. генов. Около трети всех генов имеют более чем один аллель, т. е. являются полиморфными.
Концепция наследственного полиморфизма была сформулирована Э. Фордом в 1940 г. для объяснения существования в популяции двух или более различающихся форм, когда частота наиболее редкой из них не может быть объяснена только мутационными событиями. Поскольку мутация гена является редким событием (1х10 6), частоту мутантного аллеля, составляющую более 1%, можно объяснить только его постепенным накоплением в популяции за счет селективных преимуществ носителей данной мутации.
Многочисленность расщепляющихся локусов, многочисленность аллелей в каждом из них наряду с явлением рекомбинации создает неисчерпаемое генетическое разнообразие человека. Расчеты свидетельствуют, что за всю историю человечества на земном шаре не было, нет и в обозримом будущем не встретится генетического повторения, т.е. каждый рожденный человек является уникальным явлением во Вселенной. Неповторимость генетической конституции во многом определяет особенности развития заболевания у каждого конкретного человека.
Человечество эволюционировало как группы изолированных популяций, длительное время проживающих в одних и тех же условиях окружающей среды, включая климатогеографические характеристики, характер питания, возбудителей болезней, культурные традиции и т.д. Это привело к закреплению в популяции специфических для каждой из них сочетаний нормальных аллелей, наиболее адекватных условиям среды. В связи с постепенным расширением ареала обитания, интенсивными миграциями, переселением народов возникают ситуации, когда полезные в определенных условиях сочетания конкретных нормальных генов в других условиях не обеспечивают оптимальное функционирование некоторых систем организма. Это приводит к тому, что часть наследственной изменчивости, обусловленная неблагоприятным сочетанием непатологических генов человека, становится основой развития так называемым болезней с наследственным предрасположением.
Кроме того, у человека как социального существа естественный отбор со временем протекал во все более специфических формах, что также расширяло наследственное разнообразие. Сохранялось то, что могло отметаться у животных, или, наоборот, терялось то, что животные сохраняли. Так, полноценное обеспечение потребностей в витамине С привело в процессе эволюции к утере гена L-гулонодактоноксидазы, катализирующей синтез аскорбиновой кислоты. В процессе эволюции человечество приобретало и нежелательные признаки, имеющие прямое отношение к патологии. Например, у человека в процессе эволюции появились гены, определяющие чувствительность к дифтерийному токсину или к вирусу полиомиелита.
Таким образом, у человека, как и у любого другого биологического вида, нет резкой грани между наследственной изменчивостью, ведущей к нормальным вариациям признаков, и наследственной изменчивостью, обусловливающей возникновение наследственных болезней. Человек, став биологическим видом Homo sapiens, как бы заплатил за «разумность» своего вида накоплением патологических мутаций. Это положение лежит в основе одной из главных концепций медицинской генетики об эволюционном накоплении патологических мутации в популяциях человека.
Наследственная изменчивость популяций человека, как поддерживаемая, так и уменьшаемая естественным отбором, формирует так называемый генетический груз.
Некоторые патологические мутации могут в течение исторически длительного времени сохраняться и распространяться в популяциях, обусловливая гак называемый сегрегационный генетический груз; другие патологические мутации возникают в каждом поколении как результат новых изменений наследственной структуры, создавая мутационный груз.
Отрицательный эффект генетического груза проявляется повышенной летальностью (гибель гамет, зигот, эмбрионов и детей), снижением фертильности (уменьшенное воспроизводство потомства), уменьшением продолжительности жизни, социальной дизадаптацией и инвалидизацией, а также обусловливает повышенную необходимость в медицинской помощи.
Английский генетик Дж.Ходдейн был первым, кто привлек внимание исследователей к существованию генетического груза, хотя сам термин был предложен Г. Меллером еще в конце 40-х гг. Смысл понятия «генетический груз» связан с высокой степенью генетической изменчивости, необходимой биологическому виду для того, чтобы иметь возможность приспосабливаться к изменяющимся условиям среды.
Генные мутации происходят на молекулярном уровне и затрагивают, как правило, один или несколько нуклеотидов внутри отдельного гена. Этот тип мутаций можно разделить на две большие группы. Первую из них обуславливает сдвиг рамки считывания. Ко второй группе относят генные мутации, связанные с заменой пар оснований. Последние составляют не более 20% спонтанных мутаций, остальные 80% мутаций происходят в результате различных делеций и вставок.
Мутации со сдвигом рамки считывания представляют собой вставки или выпадения одной или нескольких пар нуклеотидов. В зависимости от места нарушения изменяется то или иное количество кодонов. Соответственно в белке могут появиться дополнительные аминокислоты или измениться их последовательность. Большая часть мутаций этого типа обнаружена в молекулах ДНК, состоящих из одинаковых оснований.
Типы замены осно ваний :
Транзиции заключаются в замене одного пуринового на пуриновое основание или одного пиримидинового на пиримидиновое основание
Трансверсии , при которых пуриновое основание меняется на пиримидиновое или наоборот.
Значимость генных мутаций для жизнеспособности организма неодинакова. Различные изменения в нуклеотидной последовательности ДНК по-разному проявляются в фенотипе. Некоторые «молчащие мутации» не оказывают влияния на структуру и функцию белка. Примером такой мутации может служить замена нуклеотидов, не приводящая к замене аминокислот.
По функциональному значению выделяют генные мутации:
ведущие к полной потере функции;
в результате которых происходят количественные изменения мРНК и первичных белковых продуктов;
доминантно-негативные, изменяющие свойства белковых молекул таким образом, что они оказывают повреждающее действие на жизнедеятельность клеток.
Наибольшим повреждающим действием обладают так называемые нон сенс-мутации , связанные с появлением кодонов-терминаторов, вызывающих остановку синтеза белка. Причем, чем ближе мутации к 5"-концу гена (к началу транскрипции), тем короче будут белковые молекулы. Делеции или инсерции (вставки), некратные трем нуклеотидам и, следовательно, вызывающие сдвиг рамки считывания, могут также приводить к преждевременному окончанию синтеза белка или к образованию бессмысленного белка, который быстро деградирует.
Миссенс-мутации связаны с заменой нуклеотидов в кодирующей части гена. Фенотипически проявляется в виде замены аминокислоты в белке. В зависимости от природы аминокислот и функциональной значимости нарушенного участка, наблюдается полная или частичная потеря функциональной активности белка.
Сплайсинговые мутации затрагивают сайты на стыке экзонов и интронов и сопровождаются либо вырезанием экзона и образованием делегированного белка, либо вырезанием интронной области и трансляцией бессмысленного измененного белка. Как правило, такие мутации обусловливают тяжелое течение болезни.
Регуляторные мутации связаны с количественным нарушением в регуляторных областях гена. Они не приводят к изменениям структуры и функции белков. Фенотипическое проявление таких мутаций определяется пороговым уровнем концентрации белка, при котором еще сохраняется его функция.
Динамические мутации или мутации экспансии представляют собой патологическое увеличение числа тринуклеотидных повторов, локализованных в кодирующих и регуляторных частях гена. Многие тринуклеотидные последовательности характеризуются высоким уровнем популяционной изменчивости. Фенотипическое нарушение проявляется в случае превышения определенного критического уровня по числу повторов.
Хромосомные мутации
Этот тип мутаций объединяет хромосомные нарушения, связанные с изменением структур хромосом (хромосомные аберрации).
Хромосомные аберрации можно классифицировать, используя различные подходы. В зависимости от того, в какой момент клеточного цикла - до или после репликации хромосом возникли перестройки - выделяют аберрации хромосомного ихроматидного типов. Аберрации хромосомного типа возникают на предсинтетической стадии - G 1 фазе, когда хромосома представлена однонитевой структурой. Аберрации хроматидного типа возникают после репликации хромосом в фазах S и G 2 и затрагивают структуру одной из хрома-тид. В результате хромосома на стадии метафазы содержит одну измененную и одну нормальную хроматиды.
Если же перестройка произошла после репликации и затронула обе хроматиды, появляется изохроматидная аберрация. Морфологически она неотличима от аберраций хромосомного типа, хотя по происхождению относятся к хроматидному типу. Среди аберраций хромосомного и хроматидного типов выделяют простые и обменные аберрации. В их основе лежат нарушения одной или нескольких хромосом. Простые аберрации - фрагменты (делеции) - возникают в результате простого разрыва хромосомы. В каждом случае при этом образуется 2 типа фрагментов - центрические и ацентрические. Различают терминальные (концевые) и интерстициальные (средних участков хромосом) делеции или фрагменты.
Обменные аберрации очень разнообразны. В их основе лежит обмен участками хромосом (или хроматид) между разными хромосомами (межхромосомный обмен) или внутри одной хромосомы (внутрихромосомный обмен) при перераспределении генетического материала. Обменные перестройки бывают двух типов: симметричные и асимметричные. Асимметричные обмены приводят к образованию полицентрических хромосом и ацентрических фрагментов. При симметричных же обменах происходит соединение ацентрических фрагментов с центрическими, в результате чего хромосомы, вовлеченные в обменную аберрацию, остаются моноцентрическими.
Внутрихромосомные обмены могут происходить как внутри одного (внутриплечевой обмен), так и между обоими плечами хромосомы (межплечевой обмен). Кроме того, обмены могут быть простыми и сложными, когда в процесс вовлечены несколько хромосом. В результате могут образоваться необычные и достаточно сложные конфигурации хромосом. Любой обмен (симметричный и асимметричный, межхромосомный и внутрихромосомный) может быть полным (реципрок ным) или неполным (нереципрок ным) . При полном обмене происходит соединение всех поврежденных участков, а при неполном обмене часть из них может остаться с открытым поврежденным участком.
Геномные мутации
Геномные мутации изменяют число хромосом. Такие изменения возникают обычно при нарушении распределения хромосом по дочерним клеткам.
Различают два основных типа геномных мутаций:
Полиплоидия и моноплоидия.
Анеуплодия.
При полиплоидии число наборов негомологичных хромосом в кариотипе отличается от двух (Зn; 4n и т.д.). Это результат нарушений в митотическом цикле, когда удвоение хромосом происходит без последующего деления ядра и клетки. Одной из причин подобного феномена может быть эндомитоз, при котором происходит блокирование ахроматического аппарата в клетке и сохранение ядерной мембраны в течение всего митотического цикла. Разновидностью эндомитоза является эндоредупликация - редупликация хромосом, происходящая вне клеточного деления. При эндоредуплика-ции как бы повторяются два следующих друг за другом S периода митотического цикла. В результате этого в последующем митозе будет наблюдаться двойной (тетраплоидный) набор хромосом. Такие мутации чаще всего приводят к гибели плода еще в эмбриогенезе. Триплоидия обнаруживается в 4%, а тетраплоидия приблизительно в 1% всех выкидышей. Для индивидуумов с такими кариотипами характерны многочисленные пороки развития, в том числе асимметричное телосложение, слабоумие, гермафродитизм. Тетраплоидные эмбрионы погибают на ранних сроках беременности, эмбрионы же с триплоидными клетками изредка выживают, но только если одновременно с триплоидными содержат клетки с нормальным кариотипом. Впервые синдром триплоидии (69, XXY) был обнаружен у человека в 60-хх гг. XX в. В литературе описано около 60 случаев триплоидии у детей. Максимальная продолжительность их жизни составила 7 дней.
Анеуплоидия - некратное гаплоидному уменьшение или увеличение числа хромосом (2n+1; 2n+2; 2n-1 и т.д.) - возникает в результате ненормального поведения гомологических хромосом в мейозе или сестринских хроматид в митозе.
При нерасхождении хромосом на одной из стадий гаметогенеза в половых клетках могут оказаться лишние хромосомы. В результате при последующем слиянии с нормальными гаплоидными гаметами образуются зиготы 2n +1 - или трисомии по какой-либо из хромосом. Если же в гамете оказывается на одну хромосому меньше, то при последующем оплодотворении образуется зигота 2 n - 1, или моносомик по одной из хромосом. Нерасхождение может затронуть не одну, а несколько пар хромосом, что ведет к трисомии или моносомии по нескольким хромосомам. Часто лишние хромосомы обусловливают депрессию развития или гибель особи, их несущей.
Т Е М А № 6 Типы наследования у человека
Менделирующие признаки
Всем эукариотическим организмам присущи открытые Г.Менделем общие закономерности наследования признаков. Для их изучения необходимо вспомнить основные термины и понятия, используемые в генетике. Главный постулат Менделя, который он доказал в своих известных экспериментах на горохе огородном, состоит в том, что каждый признак определяется парой наследственных задатков, позже получивших название аллельных генов. С развитием хромосомной теории наследственности выяснилось, что аллельные гены находятся в одинаковых локусах гомологичных хромосом и кодируют один и тот же признак. Пара аллельных генов может быть одинакова (АА) или (аа), тогда говорят, что особь гомозиготна по данному признаку. Если же аллельные гены в паре разные (Аа), то особь по данному признаку гетерозиготна. Совокупность генов данного организма называется генотипом. Правда часто под генотипом понимают одну или несколько пар аллельных генов, которые отвечают за один и тот же признак. Совокупность признаков данного организма называют фенотипом, фенотип формируется в результате взаимодействия генотипа с внешней средой.
Г. Мендель ввел понятия доминантных и рецессивных генов. Аллель, который определяет фенотип гетерозиготы, он назвал доминантным. Например, ген А в гетерозиготе Аа. Другой аллель, не проявляющий себя в гетерозиготном состоянии, назван им рецессивным. В нашем случае это ген а.
Основные закономерности наследования признаков по Менделю (закон единообразия гибридов первого поколения, расщепление на фенотипические классы гибридов второго поколения и независимого комбинирования генов) реализуются благодаря существованию закона чистоты гамет. Суть последнего состоит в том, что пара аллельных генов, определяющая тот или иной признак: а) никогда не смешивается; б) в процессе гаметогенеза расходится в разные гаметы, то есть в каждую из них попадает один ген из аллельной пары. Цитологически это обеспечивается мейозом: аллельные гены лежат в гомологичных хромосомах, которые в анафазе мейоза расходятся к разным полюсам и попадают в разные гаметы.
Генетика человека опирается на общие принципы, полученные первоначально в исследованиях на растениях и животных. Как и у них, у человека имеются менделирующие, т.е. наследуемые по законам, установленным Г. Meнделем, признаки. Для человека, как и для других эукариот, характерны все типы наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, наследование признаков, сцепленных с половыми хромосомами, и за счет взаимодействия неаллельных генов. Разработал Г.Мендель и основной метод генетики - гибридологический. Он основан на скрещивании особей одного вида, обладающих альтернативными признаками, и количественном анализе полученных фенотипических классов. Естественно, этот метод не может использоваться в генетике человека.
Первое описание аутосомно-доминантного наследования аномалий у человека дано в 1905 г. Фараби. Родословная была составлена для семьи с короткопалостью (брахидактилией). У больных укорочены и частично редуцированы фаланги пальцев рук и ног, кроме того, в результате укорочения конечностей, для них характерен низкий рост. Признак передается от одного из родителей примерно половине детей, независимо от пола. Анализ родословных других семей свидетельствует, что брахидактилия отсутствует среди потомства родителей, не являющихся носителями данного гена. Поскольку признак не может существовать в скрытом виде, следовательно, он является доминантным. А его проявления, независимо от пола, позволяют заключить, что он не сцеплен с полом. На основании изложенного, можно сделать вывод, что брахидактилия определяется геном, находящимся в аутосомах, и является доминантной патологией.
Использование генеалогического метода позволило выявить доминантные, не сцепленные с полом признаки у человека. Это - темный цвет глаз, вьющиеся волосы, переносица с горбинкой, прямой нос (кончик носа смотрит прямо), ямочка на подбородке, раннее облысение у мужчин, праворукость, способность свертывать язык в трубочку, белый локон надо лбом, «габсбургская губа» - нижняя челюсть узкая, выступающая вперед, нижняя губа отвислая и полуоткрытый рот. По аутосомно-доминантному типу наследуются также некоторые патологические признаки человека: полидактилия или многопалость (когда на руке или ноге имеется от 6 до 9 пальцев), синдактилия (сращение мягких или костных тканей фаланг двух и более пальцев), брахидактилия (недоразвитость дистальных фаланг пальцев, приводящая к короткопалости), арахнодактилия (сильно удлиненные "паучьи" пальцы, один из симптомов синдрома Марфана), некоторые формы близорукости. Большинство носителей аутосомно-доминантной аномалии являются гетерозиготами. Иногда случается, что два носителя одной и той же доминантной аномалии вступают в брак и имеют детей. Тогда четверть из них будут гомозиготами по мутантному доминантному аллелю (АА). Многие случаи из медицинской практики указывают на то, что гомозиготы по доминантным аномалиям поражены тяжелее, чем гетерозиготы. Например, в браке между двумя носителями брахидактилии родился ребенок, у которого не только не доставало пальцев на руках и ногах, но и имелись множественные уродства скелета. Он умер в возрасте одного года. Другой ребенок в этой семье был гетерозиготным и имел обычные симптомы брахидактилии.
Аутосомно-рецессивные менделирующие признаки у человека определяются генами, локализованными в аутосомах, и могут проявиться у потомства в браке двух гетерозигот, двух рецессивных гомозигот или гетерозиготы и рецессивной гомозиготы. Исследования показывают, что большинство браков, среди потомков которых наблюдаются рецессивные заболевания, происходит между фенотипически нормальными гетерозиготами (Аа х Аа). В потомстве такого брака генотипы АА, Аа и аа будут представлены в соотношении 1:2:1, и вероятность того, что ребенок окажется пораженным, составит 25%. По аутосомно-рецессивному типу наследуются мягкие прямые волосы, курносый нос, светлые глаза, тонкая кожа и резус-отрицательная первая группы крови, многие болезни обмена веществ: фенилкетонурия, галактоземия, гистидинимия и др., а также пигментная ксеродерма.
Пигментная ксеродерма - одно из рецессивных заболеваний - относительно недавно привлекла внимание молекулярных биологов. Эта патология обусловлена неспособностью клеток кожи больного репарировать повреждения ДНК, вызванные ультрафиолетовым излучением. В результате развивается воспаление кожи, особенно на лице, с последующей атрофией. Наконец, развивается рак кожи, приводящий в отсутствие лечения к летальному исходу. У больных редким рецессивным заболеванием степень кровного родства между родителями обычно значительно выше среднего уровня в популяции. Как правило, родители наследуют этот ген от общего предка и являются гетерозиготами. Подавляющее большинство больных аутосомно-рецессивными заболеваниями - это дети двух гетерозигот.
Помимо аутосомно-доминантного и аутосомно-рецессивного типов наследования у человека выявляются также неполное доминирование, кодоминированиеи сверхдоминирование.
Неполное доминирование связано с промежуточным проявлением признака при гетерозиготном состоянии аллелей (Аа). Например, большой нос определяется двумя аллелями АА, маленький нос - аллелями аа, нормальный нос средних размеров - Аа. По типу неполного доминирования у человека наследуются выпуклость губ и размеры рта и глаз, расстояние между глазами.
Кодоминирование - это такое взаимодействие аллельных генов, при котором в гетерозиготном состоянии оказываются и работают вместе два доминантных гена одновременно, то есть каждый аллель детерминирует свой признак. Наиболее удобно рассмотреть кодоминирование на примере наследования групп крови.
Группы крови системы АВ0 определяются тремя аллелями: А, В и 0. Причем аллели А и В являются доминантными, а аллель 0 - рецессивным. Попарное сочетание этих трех аллелей в генотипе дает четыре группы крови. Аллельные гены, определяющие группы крови, находятся в девятой паре хромосом человека и обозначаются соответственно: I A , I в и I°. Первая группа крови определяется наличием в генотипе двух рецессивных аллелей I° I°. Фенотипически это проявляется наличием в сыворотке крови антител альфа и бетта. Вторая группа крови может определяться двумя доминантными аллелями I A I A , если человек гомозиготен, или аллелями I A I°, если он гетерозиготен. Фенотипически вторая группа крови проявляется наличием на поверхности эритроцитов антигенов группы А и присутствием в сыворотке крови антител бетта. Третья группа определяется функционированием аллеля В. И в этом случае генотип может быть гетерозиготен (I в I°) или гомозиготен (I в I в). Фенотипически у людей с третьей группой крови на поверхности эритроцитов выявляются антигены В, а фракции белков крови содержат антитела альфа. Люди с четвертой группой крови сочетают в генотипе два доминантных аллеля АВ (I A I в), причем оба они функционируют: поверхность эритроцитов несет оба антигена (А и В), а сыворотка крови во избежание агглютинации соответствующих сывороточных белков альфа и бетта не содержит. Таким образом, люди с четвертой группой крови являют примеры кодоминирования, поскольку у них одновременно работают два доминантных аллельных гена.
Явление сверхдоминирования связано с тем, что в ряде случаев доминантные гены в гетерозиготном состоянии проявляются сильнее, чем в гомозиготном. Это понятие коррелирует с эффектом гетерозиса и связано с такими сложными признаками, как жизнеспособность, общая продолжительность жизни и др.
Таким образом, у человека, как и у остальных эукариот, известны все типы взаимодействия аллельных генов и большое количество менделирующих признаков, определяемых этими взаимодействиями. Используя менделевские законы наследования, можно рассчитать вероятность рождения детей с теми или иным моделирующими признаками.
Наиболее удобным методическим подходом к анализу наследования признаков в нескольких поколениях является генеалогический метод, основанный на построении родословных.
Взаимодействие генов
До сих пор мы рассматривали только признаки, контролируемые моногенно. Однако на фенотипическое проявление одного гена обычно влияют другие гены. Зачастую признаки формируются при участии нескольких генов, взаимодействие между которыми отражается в фенотипе.
Примером сложного взаимодействия генов могут служить закономерности наследования системы резус-фактор: резус плюс (Rh +) и резус минус (Rh-). В 1939 г. при исследовании сыворотки крови женщины, родившей мертвый плод и имевшей в анамнезе переливание совместимой по АВ0 группе крови мужа, были обнаружены особые антитела, сходные с получаемыми при иммунизации экспериментальных животных эритроцитами макаки-резус. Выявленные у больной антитела получили название резус-антител, а ее группа крови - резус-отрицательной. Группа крови резус-положительная определяется присутствием на поверхности эритроцитов особой группы антигенов, кодируемых структурными генами, несущими информацию о мембранных полипептидах. Гены, определяющие резус-фактор, находятся в первой паре хромосом человека. Резус-положительная группа крови является доминантной, резус-отрицательная - рецессивной. Резус-положительные люди могу быть гетерозиготными (Rh + /Rh-) или гомозиготными (Rh + /Rh +). Резус-отрицательные - только гомозиготными (Rh-/Rh-).
Позже выяснилось, что антигены и антитела резус фактора имеют сложную структуру и состоят из трех компонентов. Условно антигены резус-фактора обозначают буквами латинского алфавита С, D, Е. На основе анализа генетических данных о наследовании резус-фактора в семьях и популяциях была сформулирована гипотеза о том, что каждый компонент резус-фактора определяется своим геном, что эти гены сцеплены вместе в один локус и имеют общий оператор или промотор, который регулирует их количественную экспрессию. Поскольку антигены обозначаются буквами С, D, Е, то такими же строчными буквами обозначают гены, отвечающие за синтез соответствующего компонента.
Генетические исследования в семьях показывают возможность кроссинговера между тремя генами в локусе резус-фактора у гетерозигот. Популяционные исследования выявили разнообразные фенотипы: CDE, CDe, cDE, cDe, CdE, Cde, cdE, cde. Взаимодействия между генами, определяющими резус-фактор, сложные. По всей видимости, главным фактором, определяющим резус-антиген, является антиген D. Он обладает гораздо большей иммуногенностью, чем антигены С и Е. Отрицательный резус-фактор выявляется у людей с генотипом d/d, положительный - у людей с генотипом DD и D/d. У гетерозигот CDe/Cde и Cde/cDe с сочетанием генов Cde в резус-локусе экспрессия фактора D изменяется, в результате чего формируется фенотип D u со слабой реакцией в ответ на введение резус-положительных антигенов. Следовательно, работа генов в резус локусе может регулироваться количественно, и фенотипическое проявление резус-фактора у резус-положительных людей бывает различным: большим или меньшим.
Несовместимость по резус-фактору плода и матери способна стать причиной развития патологии у плода или самопроизвольного выкидыша на ранних сроках беременности. С помощью специальных чувствительных методов удалось выявить, что во время родов около 1 мл крови плода может попадать в кровоток матери. Если мать - резус-отрицательная, а плод - резус-положительный, то после первых родов мать будет сенсибилизирована к резус-положительным антигенам. При последующих беременностях резус-несовместимым плодом титр анти-Rh-антител в ее крови может резко возрасти, и под влиянием их разрушающего действия у плода возникает характерная клиническая картина гемолитической патологии, выражающейся в анемии, желтухе или водянке.
В классической генетике наиболее изученными являются три типа взаимодействия неаллельных генов: эпистаз, комплементарность и полимерия. Они определяют многие наследуемые признаки человека.
Эпистаз - это такой тип взаимодействия неаллельных генов, при котором одна пара аллельных генов подавляет действие другой пары. Различают эпистаз доминантный и рецессивный. Доминантный эпистаз проявляется в том, что доминантный аллель в гомозиготном (АА) или гетерозиготном (Аа) состоянии подавляет проявление другой пары аллелей. При рецессивном эпистазе ингибирующий ген в рецессивном гомозиготном состоянии (аа) не дает возможность проявиться эпистатируемому гену. Подавляющий ген называют супрессором или ингибитором, а подавляемый - гипостатическим. Этот тип взаимодействия наиболее характерен для генов, участвующих в регуляции онтогенеза и иммунных систем человека.
Примером рецессивного эпистаза у человека может служить «бомбейский феномен». В Индии была описана семья, в которой родители имели вторую (А0) и первую (00) группу крови, а их дети - четвертую (АВ) и первую (00). Чтобы ребенок в такой семье имел группу крови АВ, мать должна иметь группу крови В, но никак ни 0. Позже было выяснено, что в системе групп крови АВ0 имеются рецессивные гены-модификаторы, которые в гомозиготном состоянии подавляют экспрессию антигенов на поверхности эритроцитов. Например, человек с третьей группой крови должен иметь на поверхности эритроцитов антиген группы В, но эпистатирующий ген-супрессор в рецессивном гомозиготном состоянии (h/h) подавляет действие гена В, так что соответствующие антигены не образуются, и фенотипически проявляется группа крови 0. Описанный локус гена-супрессора не сцеплен с локусом АВ0. Гены-супрессоры наследуются независимо от генов, определяющих группы крови АВ0. Бомбейский феномен имеет частоту 1 на 13 000 среди индусов, говорящих на языке махарати и живущих в окрестностях Бомбея. Он распространен также в изоляте на острове Реюньон. По-видимому, признак детерминирован нарушением одного из ферментов, участвующих в синтезе антигена.
Комплементарность - это такой тип взаимодействия, при котором за признак отвечают несколько неаллельных генов, причем разное сочетание доминантных и рецессивных аллелей в их парах изменяет фенотипическое проявление признака. Но во всех случаях, когда гены расположены в разных парах хромосом, в основе расщеплений лежат цифровые законы, установленные Менделем.
Так, чтобы человек имел нормальный слух, необходима согласованная деятельность нескольких пар генов, каждый из которых может быть представлен доминантными или рецессивными аллелями. Нормальный слух развивается только в том случае, если каждый из этих генов имеет хотя бы один доминантный аллель в диплоидном наборе хромосом. Если хотя бы одна пара аллелей представлена рецессивной гомозиготой, то человек будет глухим. Поясним сказанное простым примером. Предположим, что нормальный слух формирует пара генов. В этом случае людям с нормальным слухом присущи генотипы ААВВ, ААВb, АаВВ, АаВb. Наследственная глухота определяется генотипами: ааbb, Ааbb, ААbb, ааВb, ааВВ. Используя законы Менделя для дигибридного скрещивания, легко рассчитать, что глухие родители (ааВВ х ААbb) могут иметь детей с нормальным слухом (АаВb), а нормально слышащие родители при соответствующем сочетании генотипов АаВb х АаВb с высокой долей вероятности (более 40%) - глухих детей.
Полимерия - обусловленность определенного признака несколькими парами неаллельных генов, обладающих одинаковым действием. Такие гены называются полимерными. Если число доминантных аллелей влияет на степень выраженности признака, полимерия именуется кумулятивной. Чем больше доминантных аллелей, тем более интенсивно выражен признак. По типу кумулятивной полимерии обычно наследуются признаки, которые можно выразить количественно: цвет кожи, цвет волос, рост.
Цвет кожи и волос человека, а также цвет радужной оболочки глаз обеспечивает пигмент меланин. Формируя окраску покровов, он предохраняет организм от воздействия ультрафиолетовых лучей. Существует два типа меланинов: эумеланин (черный и темно-коричневый) и феумеланин (желтый и рыжий). Меланин синтезируется в клетках из аминокислоты тирозина в несколько этапов. Регуляция синтеза осуществляется многими путями и зависит, в частности, от скорости деления клеток. При ускорении митозов клеток в основании волоса образуется феумеланин, а при замедлении - эумеланин. Описаны некоторые формы злокачественного перерождения клеток кожного эпителия, сопровождающиеся накоплением меланина (меланомы).
Все цвета волос, за исключением рыжих, составляют непрерывный ряд от темного до светлого (соответственно уменьшению концентрации меланина) и наследуются полигенно по типу кумулятивной полимерии. Считается, что эти различия обусловлены чисто количественными изменениями в содержании эумеланина. Цвет рыжих волос зависит от наличия феумеланина. Окраска волос обычно меняется с возрастом и стабилизируется с наступлением половой зрелости.
Цвет радужной оболочки глаз определяют несколько факторов. С одной стороны, он зависит от присутствия гранул меланина, а с другой - от характера отражения света. Черный и коричневый цвета обусловлены многочисленными пигментными клетками в переднем слое радужной оболочки. В светлых глазах содержание пигмента значительно меньше. Преобладание голубого цвета в свете, отраженном от переднего слоя радужной оболочки, не содержащей пигмента, объясняется оптическим эффектом. Различное содержание пигмента, определяет весь диапазон цвета глаз.
По типу кумулятивной полимерии наследуется также пигментация кожи человека. На основе генетических исследований семей, члены которых имеют разную интенсивность кожной пигментации, предполагается, что цвет кожи человека определяют три или четыре пары генов.
Признание принципа взаимодействия генов наводит на мысль о том, что все гены так или иначе взаимосвязаны в своем действии. Если один ген оказывает влияние на работу других генов, то он может влиять на проявление не только одного, но и нескольких признаков. Такое множественное действие гена называют плейотропией . Наиболее ярким примером плейотропного действия гена у человека является синдром Марфана, уже упоминавшаяся аутосомно-доминантная патология. Арахнодактилия ("паучьи" пальцы) - один из симптомов синдрома Марфана. Другими симптомами являются высокий рост из-за сильного удлинения конечностей, гиперподвижность суставов, ведущий к близорукости, подвывих хрусталика и аневризм аорты. Синдром с одинаковой частотой встречается у мужчин и женщин. В основе указанных симптомов лежит дефект развития соединительной ткани, возникающий на ранних этапах онтогенеза и приводящий к множественным фенотипическим проявлениям.
Плейотропным действием обладают многие наледственные патологии. Определенные этапы метаболизма обеспечивают гены. Продукты метаболических реакций, в свою очередь регулируют, а возможно, и контролируют другие метаболические реакции. Поэтому нарушения метаболизма на одном этапе отразятся на последующих этапах, так что нарушение экспрессии одного гена окажет влияние на несколько элементарных признаков.
Наследственность и среда
Фенотипическое проявление признака определяется генами, отвечающими за этот признак, взаимодействием детерминирующих с другими генами и условиями внешней среды. Следовательно, степень фенотипической выраженности детерминированного признака (экспрессивность ) может изменяться: усиливаться или ослабляться. Для многих доминантных признаков характерно, что ген проявляется у всех гетерозигот, но в разной степени. Многие доминантные заболевания обнаруживают значительную индивидуальную изменчивость и по возрасту начала, и по тяжести проявления, и внутри одной семьи, и в разных семьях.
В ряде случаев признак может вообще не выражаться фенотипически, несмотря на генотипическую предопределенность. Частота фенотипического проявления данного гена среди его носителей называется пенетрантностью и выражается в процентах. Пенетрантность бывает полной, если признак проявляется у всех носителей данного гена (100%), и неполной, если признак проявляется только у части носителей. В случае неполной пенетрантности иногда при передаче признака одно поколение пропускается, хотя лишенный его индивид, судя по родословной, должен быть гетерозиготным. Пе-нетрантность - это статистическое понятие. Оценка ее величины часто зависит от применяемых методов обследования.
Генетика пола
Из 46 хромосом (23 пары) в кариотипе человека 22 пары одинаковы у мужчин и женщин (аутосомы), а одна пара, называемая половой, у разных полов отличается: у женщин - XX, у мужчин - XY. Половые хромосомы представлены в каждой соматической клетке индивида. При образовании гамет во время мейоза гомологичные половые хромосомы расходятся в разные половые клетки. Следовательно, каждая яйцеклетка помимо 22 аутосом несет одну половую хромосому X. Все сперматозоиды также имеют гаплоидный набор хромосом, из которых 22 - аутосомы, а одна - половая. Половина сперматозоидов содержит X, другая половина - Y хромосому.
Поскольку женские половые хромосомы одинаковы и все яйцеклетки несут Х-хромосому, то женский пол у человека называют гомогаметным. Мужской же пол из-за различия половых хромосом (X или Y) в сперматозоидах именуют гетерогаметным.
Пол человека определяется в момент оплодотворения. Женщина имеет один тип гамет - X, мужчина - два типа гамет: X и Y, причем, согласно законам мейоза, образуются они в равной пропорции. При оплодотворении хромосомные наборы гамет объединяются. Напомним, что зигота содержит 22 пары аутосом и одну пару половых хромосом. Если яйцеклетку оплодотворил сперматозоид с Х-хромосомой, то в зиготе пара половых хромосом будет XX, из нее разовьется девочка. Если же оплодотворение произвел сперматозоид с Y-хромосомой, то набор половых хромосом в зиготе - XY. Такая зигота даст начало мужскому организму. Таким образом, пол будущего ребенка определяет гетерогаметный по половым хромосомам мужчина. Соотношение полов при рождении, по данным статистики, соответствует примерно 1:1.
Хромосомное определение пола - не единственный уровень половой дифференцировки. Большую роль в этом процессе у человека играет гормональная регуляция, происходящая с помощью половых гормонов, которые синтезируются половыми железами.
Закладка половых органов человека начинается у пятинедельного эмбриона. В зачатки гонад из желточного мешка мигрируют первичные клетки зародышевого пути, которые, размножаясь митозом, дифференцируются в гонии и становятся предшественниками гамет. У зародышей обоих полов миграция проходит одинаково. Если же в клетках зачатков гонад присутствует Y-хромосома, то начинают развиваться семенники, причем начало дифференцировки связано с функционированием эухроматинового района Y-хромосомы. Если же Y-хромосома отсутствует, то развиваются яичники, что соответствует женскому типу.
Человек по своей природе бисексуален. Зачатки половой системы одинаковы у зародышей обоих полов. Если активность Y - хромосомы подавлена, то зачатки половых органов развиваются по женскому типу. При полном отсутствии всех элементов становления мужского пола формируются женские половые органы.
Тип вторичных половых признаков обусловлен дифференцировкой гонад. Половые органы формируются из мюллеровых и вольфовых каналов. У женщин мюллеровы протоки развиваются в фаллопиевы трубы и матку, а вольфовы атрофируются. У мужчин вольфовы каналы развиваются в семенные протоки и семенные пузырьки. Под влиянием хорионического гонадотропина матери лежащие в эмбриональных семенниках клетки Лейдига синтезируют стероидные гормоны (тестостерон), которые участвуют в регуляции развития особи по мужскому типу. Одновременно в семенниках в клетках Сертоли синтезируется гормон, ингибирующий дифференцировку мюллеровых протоков. Нормальные особи мужского пола развиваются только в случае, если все гормоны, действующие на зачатки внешних и внутренних половых органов, «срабатывают» в определенное время в заданном месте.
В настоящее время описано около 20 разнообразных дефектов генов, которые при нормальном (XY) кариотипе по половым хромосомам приводят к нарушению дифференцировки внешних и внутренних половых признаков, (гермафродитизму). Эти мутации связаны с нарушением: а) синтеза половых гормонов; б) восприимчивости рецепторов к ним; в) работы ферментов, участвующих в синтезе регулирующих факторов и т.д.
Наследование признаков, сцепленных с полом
Х- и Y-хромосомы гомологичны, поскольку обладают общими гомологичными участками, где локализованы аллельные гены. Однако, несмотря на гомологию отдельных локусов, эти хромосомы различаются по морфологии. Ведь, помимо общих участков, они несут большой набор различающихся генов. В Х-хромосоме лежат гены, которых нет в Y-хромосоме, а ряд генов Y-хромосомы отсутствуют в Х-хромосоме. Таким образом, у мужчин в половых хромосомах некоторые гены не имеют второго аллеля в гомологичной хромосоме. В таком случае признак определяется не парой аллельных генов, как обычный менделирующий признак, а только одним аллелем. Подобное состояние гена называется гемизиготным, а признаки, развитие которых обусловлено одиночным аллелем, расположенным в одной из альтернативных половых хромосом, получили название сцепленных с полом. Она преимущественно развиваются у одного из двух полов и по-разному наследуются у мужчин и женщин.
Признаки, сцепленные с Х-хромосомой, могут быть рецессивными и доминантными. К рецессивным относятся: гемофилия, дальтонизм (неспособность различать красный и зеленый цвета), атрофия зрительного нерва и миопатия Дюшена. К доминантным - рахит, не поддающийся лечению витамином Д, и темная эмаль зубов.
Рассмотрим наследование, сцепленное с Х-хромосомой, на примере рецессивного гена гемофилии. У мужчины ген гемофилии, локализованный в Х-хромосоме, не имеет аллеля в Y-xpoмосоме, то есть находится в гемизиготном состоянии. Следовательно, несмотря на то, что признак рецессивный, у мужчин он проявляется:
N - ген нормальной свертываемости крови,
h - ген гемофилии;
X h Y - мужчина с гемофилией;
X N Y - мужчина здоров.
У женщин признак определяется парой аллельных генов в половых хромосомах XX, следовательно, гемофилия может проявиться только в гомозиготном состоянии:
X N X N - женщина здорова.
X N X h - гетерозиготная женщина, носительница гена гемофилии, здорова,
X h X h - женщина с гемофилией.
Законы передачи признаков, сцепленных с Х-хромосомами, были впервые изучены Т. Морганом.
Помимо Х-сцепленных, у мужчин имеются Y-сцепленные признаки. Они называются голандрическими. Определяющие их гены локализованы в тех районах Y-хромосом, которые не имеют аналогов в Х-хромосомах. Голандрические признаки также определяются только одним аллелем, а поскольку их гены находятся только в Y-хромосоме, то выявляются они у мужчин и передаются от отца к сыну, вернее - ко всем сыновьям. К голандрическим признакам относятся: волосатость ушей, перепонки между пальцами ног, ихтиоз (кожа имеет глубокую исчерченность и напоминает рыбью чешую).
Гомологичные районы Х- и Y-хромосом содержат аллельные гены, с равной вероятностью встречающиеся у лиц мужского и женского пола.
К числу определяемых ими признакам относятся общая цветовая слепота (отсутствие цветового зрения) и пигментная ксеродерма. Оба эти признака являются рецессивными. Признаки, связанные с аллельными генами, находящимися в X- и Y-хромосомах, наследуются по классическим менделевским законам.
Наследование, ограниченное и контролируемое полом
Признаки человека, наследование которых каким-то образом связано с полом, подразделяются на несколько категорий.
Одна из категорий - признаки, ог раниченные полом . Их развитие обусловлено генами, расположенными в аутосомах обоих полов, но проявляющимися только у одного пола. Например, гены, определяющие ширину таза женщины, локализованы в аутосомах, наследуются и от отца и от матери, но проявляются только у женщин. То же касается возраста полового созревания девочек. Среди мужских признаков, ограниченных полом, можно назвать количество и распределение волосяного покрова на теле.
К иной категории относятся призна ки, контролируемые полом , или зависимые от пола. Развитие соматических признаков обусловлено генами, расположенными в аутосомах, проявляются они у мужчин и женщин, но по-разному. Например, у мужчин раннее облысение - признак доминантный, он проявляется как у доминантных гомозигот (Аа) так и у гетерозигот (Аа). У женщин этот признак рецессивный, он проявляется только у рецессивных гомозигот (аа). Поэтому лысых мужчин гораздо больше, чем женщин. Другим примером может служить подагра, у мужчин ее пенетрантность выше: 80% против 12% у женщин. Значит, чаще подагрой болеют мужчины. Экспрессивность признаков, контролируемых полом, обусловлена половыми гормонами. Например, тип певческого голоса (бас, баритон, тенор, сопрано, меццо-сопрано и альт) контролируется половой конституцией. Начиная с периода полового созревания, признак находится под влиянием половых гормонов.
Сцепление генов и карты хромосом
Хромосомная теория наследственности была сформулирована и экспериментально доказана Т. Морганом и его сотрудниками. Согласно этой теории, гены находятся в хромосомах и расположены в них линейно. Гены, локализованные в одной хромосоме, называются сцепленными, наследуются вместе и образуют группу сцепления. Количество групп сцепления соответствует числу пар гомологичных хромосом. У человека 46 хромосом: 22 пары аутосом и одна пара половых хромосом (XX или XY), следовательно, у женщин 23 группы сцепления, а у мужчин - 24, так как половые хромосомы мужчины (XY) не полностью гомологичны друг другу. Каждая из половых хромосом мужчины имеет гены, характерные только для Х- и только для Y-хромосомы, которым соответствуют группы сцепления Х- и Y-хромосомы.
Гены, локализованные в одной хромосоме и образующие группу сцепления, сцеплены не абсолютно. В зиготене профазы первого мейотического деления гомологичные хромосомы сливаются вместе с образованием бивалентов, затем в пахитене происходит кроссинговер-обмен участками между хроматидами гомологичных хромосом. Кроссинговер - обязательный процесс. Он осуществляется в каждой паре гомологичных хромосом. Чем дальше друг от друга расположены гены в хромосоме, тем чаще между ними происходит кроссинговер. Благодаря этому процессу, возрастает разнообразие сочетания генов в гаметах. Например, пара гомологичных хромосом содержит сцепленные гены АВ и ab. В профазе мейоза гомологичные хромосомы конъюгируют и образуют бивалент: АВ ab
Если кроссинговер между генами А и В не произойдет, то в результате мейоза образуется два типа некроссоверных гамет: АВ и ab. Если же кроссинговер состоится, то получатся кроссоверные гаметы: Ab иаВ, то есть группы сцепления изменятся. Чем более удалены друг от друга гены А и В, тем больше возрастает вероятность образования и, соответственно число кроссоверных гамет.
Если гены в большой хромосоме расположены на достаточном расстоянии друг от друга и между ними в мейозе происходят многочисленные перекресты, то они могут наследоваться независимо.
Открытие кроссинговера позволило Т. Моргану и сотрудникам его школы в первые два десятилетия XX века разработать принцип построения генетических карт хромосом. Явление сцепления было использовано ими для выяснения локализации генов, расположенных в одной хромосоме, и создания генных карт плодовой мушки Drosophila melanogaster. На генетических картах гены располагаются линейно друг за другом на определенном расстоянии. Расстояние между генами определяется в процентах кроссинговера, или в морганидах (1 % кроссинговера равен одной морганиде).
Для построения генетических карт у растений и животных проводят анализирующие скрещивания, в которых достаточно просто рассчитать процент особей, образовавшихся в результате кроссинговера, и построить генетическую карту по трем сцепленным генам. У человека анализ сцепления генов классическими методами невозможен, поскольку невозможны экспериментальные браки. Поэтому для изучения групп сцепления и составления карт хромосом человека используют другие методы, в первую очередь генеалогический, основанный на анализе родословных.
Т Е М А № 7 Наследственные заболевания человека
Проблема здоровья людей и генетика тесно взаимосвязаны. Ученые-генетики пытаются ответить на вопрос, почему одни люди подвержены различным заболеваниям, в то время как другие в этих или даже худших условиях остаются здоровы. В основном это связано с наследственностью каждого человека, т.е. свойствами его генов, заключенных в хромосомах.
В последние годы отмечаются быстрые темпы развития генетики человека и медицинской генетики. Это объясняется многими причинами и, прежде всего резким увеличением доли наследственной патологии в структуре заболеваемости и смертности населения. Статистика показывает, что из 1000 новорожденных у 35-40 выявляются различные типы наследственных болезней, а в смертности детей в возрасте до 5 лет хромосомные болезни составляют 2-3%, генные - 8-10%, мультифакториальные - 35-40%. Ежегодно в нашей стране рождается 180 тыс. детей с наследственными заболеваниями. Более половины из них имеют врожденные пороки, около 35тыс. - хромосомные болезни и свыше 35 тыс. - генные болезни. Следует отметить, что число наследственных болезней у человека с каждым годом растет, отмечаются новые формы наследственной патологии. В 1956 г. было известно 700 форм наследственных заболеваний, а к 1986 году число их увеличилось до 2000. В 1992 количество известных наследственных болезней и признаков возросло до 5710.
Все наследственные болезни делятся на три группы:
Генные (моногенные - в основе патологии одна пара аллельных генов)
Хромосомные
Болезни с наследственным предрасположением (мультифакториальные).
Генные болезни человека
Генные болезни - это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена.
Общая частота генных болезней в популяции составляет 1-2%. Условно частоту генных болезней считают высокой, если она встречается с частотой 1 случай на 10.000 новорожденных, средней - 1 на 10.000-40.000 и далее - низкой.
Моногенные формы генных заболеваний наследуются в соответствии с законами Г. Менделя. По типу наследования они делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с Х- или Y-хромосомами.
Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах, осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов - белков. Любая мутация гена ведет к изменению структуры или количества белка.
Начало любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля. Основная схема генных болезней включает ряд звеньев:
организм.
мутантный аллель;
измененный первичный продукт;
цепь последующих биохимических процессов клетки;
В результате мутации гена на молекулярном уровне возможны следующие варианты:
синтез аномального белка;
выработка избыточного количества генного продукта;
отсутствие выработки первичного продукта;
выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта.
Не заканчиваясь на молекулярном уровне в первичных звеньях, патогенез генных болезней продолжается на клеточном уровне. При различных болезнях точкой приложения действия мутантного гена могут быть как отдельные структуры клетки - лизосомы, мембраны, митохондрии, так и органы человека. Клинические проявления генных болезней, тяжесть и скорость их развития зависят от особенностей генотипа организма (гены-модификаторы, доза генов, время действия мутантного гена, гомо- и гетерозиготность и др.), возраста больного, условий внешней среды (питание, охлаждение, стрессы, переутомление) и других факторов.
Особенностью генных (как и вообще всех наследственных) болезней является их гетерогенность. Это означает, что одно и то же фенотипическое проявление болезни может быть обусловлено мутациями в разных генах или разными мутациями внутри одного гена.
К генным болезням у человека относятся многочисленные болезни обмена веществ. Они могут быть связаны с нарушением обмена углеводов, липидов, стероидов, пуринов и пиримидинов, билирубина, металлов и др. Пока еще нет единой классификации наследственных болезней обмена веществ. Научной группой ВОЗ предложена следующая классификация:
1) болезни аминокислотного обмена (фенилкетонурия, алкаптонурия и др.);
наследственные нарушения обмена углеводов (галаюгоземия, гликогеновая
болезнь и др.);
болезни, связанные с нарушением липидного обмена (болезнь Ниманна-
Пика, болезнь Гоше и др.);
наследственные нарушения обмена стероидов;
наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена (подагра,
синдром Леша-Найяна и др.);
6) болезни нарушения обмена соединительной ткани (болезнь Марфана,
мукополисахаридозы и др.);
7) наследственные нарушения гема- и порфирина (гемоглобинопатии и др.);
болезни, связанные с нарушением обмена в эритроцитах (гемолитические
анемии и др.);
наследственные нарушения обмена билирубина;
наследственные болезни обмена металлов (болезнь Коновалова-Вильсона
наследственные синдромы нарушения всасывания в пищеварительном
тракте (муковисцидоз, непереносимость лактозы и др.).
Рассмотрим наиболее часто встречающиеся и генетически наиболее изученные в настоящее время генные болезни.